氟比洛芬酯在子宮肌瘤患者體內的藥物代謝分布及對前列腺素E2的影響

鄭飛，于慧敏，高麗

(寧波市第二醫院 婦科，浙江 寧波 315010)

氟比洛芬酯在子宮肌瘤患者體內的藥物代謝分布及對前列腺素E2的影響

鄭飛Δ，于慧敏，高麗

(寧波市第二醫院 婦科，浙江 寧波 315010)

目的 探討氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil，FA)在子宮肌瘤的藥物代謝分布及對前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的影響。方法 選取2014年1月～2016年2月在寧波市第二醫院因子宮肌瘤行子宮全切術的患者86例，隨機分為對照組44例和觀察組42例。對照組和觀察組分別于術前15 min給予0.9%氯化鈉溶液和1 mg/kg FA，檢測FA的活性代謝物氟比洛芬(flurbiprofen，FP)，酶聯免疫吸附劑測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測組織勻漿中PGE2的濃度。結果 觀察組正常組織和腫瘤組織FP濃度分別為(0.70±0.13)μg/mL和(1.72±0.13)μg/mL，明顯高于對照組(0.00±0.00)g/mL和(0.00±0.00)μg/mL,差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組腫瘤組織FP濃度明顯高于正常組織,差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組正常組織和腫瘤組織PGE2濃度分別為(189.29±26.38)pg/mL和(260.01±46.63)pg/mL，均明顯低于對照組(210.03±35.22)pg/mL和(390.20±92.10)pg/mL,差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組血漿FP濃度為(5.50±0.72)μg/mL，明顯高于對照組(0.00±0.00)μg/mL,差異有統計學意義(P<0.05)，而PGE2濃度為(602.38±84.09)pg/mL，明顯低于對照組(920.13±89.05)pg/mL,差異有統計學意義(P<0.05)。結論 FA在子宮肌瘤組織中有一定的靶向分布，可降低PGE2濃度，從而起到減輕患者痛覺的作用。

氟比洛芬酯；子宮肌瘤；前列腺素E；ELISA法

子宮肌瘤是臨床最常見的婦科腫瘤，常見于30～50歲婦女，據統計30歲以上的婦女超過20%有子宮肌瘤[1]，子宮肌瘤的長期發生發展可以導致子宮肌層來源惡性腫瘤的發生，臨床預后不佳。

子宮肌瘤不僅可以導致局部壓迫癥狀，影響到患者的月經周期或者月經量，同時可以給患者帶來明顯的下腹部、腰部疼痛不適感?，F階段臨床上對于子宮肌瘤的診治已越來越關注于患者自主癥狀的改善研究，氟比洛芬酯是新型的解熱鎮痛消炎藥，可以通過抑制局部子宮肌瘤組織中的環氧化酶及前列腺素的合成，進而減輕患者的疼痛不適體驗[2-4]。本研究通過選取2014年1月～2016年2月于寧波市第二醫院因子宮肌瘤行子宮全切術的患者86例，探討了氟比洛芬治療后的局部組織中的前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)及氟比洛芬(flurbiprofen，FP)的變化，進而為揭示氟比洛芬酯的作用機制提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2016年2月于寧波市第二醫院因子宮肌瘤行子宮全切術的患者86例，采用隨機數字表法，將患者隨機分為對照組44例和觀察組42例。對照組患者年齡32～56歲，平均(43.71±7.04)歲，BMI(22.19±4.10)kg/m2。觀察組患者年齡34～53歲，平均(44.39±6.30)歲，BMI(22.36±3.28)kg/m2。納入標準：①美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分類[5]為Ⅰ～Ⅱ級；②無肝腎功能異常、血液系統功能障礙、高血壓等疾??；③患者及家屬知情同意并簽署同意書。排除標準：①有消化道潰瘍、心衰；②非甾體類藥物過敏史、阿司匹林哮喘史；③妊娠期或哺乳期女性。2組患者年齡及BMI比較差異無統計學意義。本次研究獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組術前15 min給予0.9%氯化鈉溶液，觀察組術前15 min給予1 mg/kg 氟比洛芬(南京凱基生物科技有限公司，國藥準字：H20048594)，氟比洛芬加入20 mL0.9%氯化鈉溶液中推注，5 min內推注完畢。

1.2.2 檢測方法：患者手術開始后1 h采集靜脈血2 mL，按照10 000 r/min的離心速度進行離心分離血清，-20 ℃保存待測，采集標本后1 w內檢測氟比洛芬(flurbiprofen，FP)和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，采用瑞士羅氏全自動生化分析儀E170模塊進行檢測，檢測試劑盒購自上海泰康生物科技有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內配有質控血清或質控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。酶聯免疫吸附劑測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測組織勻漿PGE2水平，采用低溫高速離心機進行離心，1 000 r/min(離心半徑為15 cm)，手術切除標本離體3 min內切取正常及肌瘤組織各2～3 g，采用南京凱基生物科技公司生產的HGF-F0系列組織細胞提取液提取組織勻漿，獲得組織勻漿后抽取50 μL樣品加入96孔板內，采用去離子水作為陰性對照，采用50 μLcryab作為陽性對照，平衡搖晃20 s混勻，室溫下孵育2 h，采用TBSP緩沖液清洗3次，5 min/次，加入100 μL底物，平衡搖晃30～45 s，25 ℃室溫下孵育40 min，加入250 μL終止物，直到96孔板中每孔的顏色變黃，最后以空白對照為基準，采用分光光度計進行讀數。PGE2抗體購自羅氏檢測公司，相關配套試劑購自南京凱基生物科技有限公司，嚴格按照說明書的要求進行操作。

2 結果

2.1 2組組織勻漿FP和PGE2濃度比較 觀察組正常組織和腫瘤組織FP濃度明顯高于對照組(P<0.05)，觀察組腫瘤組織FP濃度明顯高于正常組織(P<0.05)；2組腫瘤組織PGE2濃度均明顯高于正常組織(P<0.05)，觀察組正常組織和腫瘤組織PGE2濃度均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組組織勻漿FP濃度和PGE2濃度比較Tab.1 Comparison of tissue homogenate FP and PGE2 concentration between

*P<0.05，與本組正常組織比較，compared with the same group of normal tissue；#P<0.05， 與對照組比較，compared with the control group

2.2 2組血漿FP和PGE2濃度比較 觀察組血漿FP明顯高于對照組(P<0.05)，而PGE2明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組血漿FP和PGE2濃度比較Tab.2 Comparison of plasma FP and PGE2 concentration

*P<0.05，與對照組比較，compared with the control group

3 討論

雌激素受體活性的上調及局部雌/孕激素受體比例的紊亂，可以促進子宮平滑肌細胞的過度增殖。相關研究我國現階段子宮肌瘤的發病率呈現出了明顯上升的趨勢，特別是在育齡期女性中發病率更高。肌瘤內的平滑肌細胞的紅色樣、玻璃樣及肉瘤樣變性，可以促進肌瘤病變的進展，導致臨床轉歸的惡化。在對于子宮肌瘤發病過程中的基礎發病機制的研究中發現，PGE2的過度激活在肌瘤的發生發展過程中具有重要的意義[6]。PGE2的激活可以通過PI3K/AKT信號通路，進而促進細胞炎癥因子的釋放，加劇5-羥色胺誘導的自主性疼痛感染的產生[7]。特別是局部肌瘤組織中的PGE的上升，可以進一步促進環氧化酶-2等致痛物質的產生，增加患者的疼痛評分[8]。

氟比洛芬酯的機制尚不清晰，主要考慮其可以通過抑制局部肌瘤組織或者血清中的IL-6、5-羥色胺及前列腺素等的合成，進而減輕患者的疼痛體驗[9-10]。已有的研究探討了氟比洛芬酯治療子宮肌瘤患者后的自主癥狀的改善作用，認為1 mg/kg的氟比洛芬酯即可顯著地改善患者的癥狀[11-12]。但迄今為止缺乏對于氟比洛芬酯治療后的血清或者局部肌瘤組織中的相關藥物代謝產物的研究，同時本研究的創新性在于揭示了氟比洛芬酯治療后的血清或者局部組織中的PGE2濃度變化，進而探討了氟比洛芬的作用機制。

本研究發現，觀察組子宮肌瘤組織中的FP濃度明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，表明氟比洛芬治療后的子宮肌瘤患者局部病變組織中的藥物有效濃度可明顯上升。氟比洛芬酯是新型的藥物劑型，在體內可以靶向運送至病變部位，促進病變組織總局部有效藥物濃度的上升。Zhang L等[13]、劉文濤等[14]通過回顧性分析了90例樣本量的臨床資料，發現氟比洛芬酯治療后的子宮肌瘤患者局部組織中的FP濃度可上升25%以上，這與本研究的結論較為一致。

同時本研究發現，治療后的觀察組患者血液中的FP濃度也明顯高于對照組(P<0.05)，提示了循環血及子宮肌瘤局部組織中的FP均有顯著的上升。PGE是致痛的中間物質，其可以通過誘導下游5-羥色胺及補體的激活，進而加劇患者的疼痛體驗，導致患者癥狀的加劇，本研究中治療后的觀察組患者的PGE濃度明顯下降，低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，特別是腫瘤組織中局部PGE的濃度下降較為明顯(P<0.05)，提示氟比洛芬酯可能通過抑制PGE的表達，促進局部子宮肌瘤組織中的PGE的下降，進而發揮鎮痛效果。氟比洛芬酯可以通過抑制環氧化酶的活性、促進PGE激酶的末端磷酸化，進而抑制PGE的合成。但需要注意的是，Zhang L等[13]的研究中并未發現氟比洛芬酯治療后的PGE的下降，這與本研究的結論存在一定的差別，考慮到檢測方法的不統一、臨床資料的收集偏倚及隨訪時間的不同等，均可能導致了最終結論的差別。

綜上所述，在子宮肌瘤患者局部組織及循環血中，氟比洛芬酯的有效藥物成分FP的表達明顯上升，其鎮痛機制的發揮可能與抑制PGE的表達等有關。但本研究對于氟比洛芬酯治療后的局部肌瘤組織中PGE的上升與患者疼痛評分的關系研究不足，存在一定的局限性。

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(編校：薛雪)

Drug metabolism distribution of FA in uterine fibroids and its effect on PGE2

ZHENG FeiΔ, YU Hui-min, GAO Li

(Department of Gynecology, the NO.2 Hospital of Ningbo, Ningbo 315010, China)

ObjectiveTo investigate drug metabolism distribution of flurbiprofen axetil(FA) in uterine fibroids and its effect on prostaglandin E2(PGE2).MethodsA total of 86 patients with uterine fibroids from January 2014 to February 2016 in The NO.2 Hospital of Ningbo were randomly divided into control group of 44 cases and observation group of 42 cases.The control group and the observation group were given 0.9% sodium chloride solution and 1 mg/kg FA at 15 min before operation,detection of the active metabolite of FA flurbiprofen (FP),and the concentration of PGE2in tissue homogenate was detected by ELISA.ResultsThe observation group FP concentration of normal and tumor tissue were (0.70±0.13)μg/mL and (1.72±0.13)μg/mL,significantly higher than the control group(0.00±0.00)μg/mL and (0.00±0.00)μg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05), the FP concentration of tumor tissue in the observation group was significantly higher than that in the normal group, the difference was statistically significant(P<0.05), the normal tissue and tumor tissue PGE2concentration in the observation group were (189.29±26.38) pg/mL and (260.01±46.63) pg/mL,which were significantly lower than those in the control group(210.03±35.22)pg/mLand(390.20±92.10)pg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05), the observation group plasma FP was (5.50±0.72)μg/mL,significantly higher than the control group(0.00±0.00)μg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05),and PGE2was (602.38±84.09) pg/mL,significantly lower than the control group(920.13±89.05)pg/mL, the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionFA in the uterine fibroids have a certain distribution of targeted,can reduce the concentration of PGE2,so as to alleviate the pain of patients.

flurbiprofen axetil; uterine fibroids; prostaglandin E; ELISA method

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.016

鄭飛，通信作者，男，碩士，主治醫師，研究方向：婦科腫瘤，E-mail：zhengfeiking@163.com。

R737.33

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