5-FU與洛鉑對原發性肝癌晚期患者血清AFP及TIP30水平的影響

卜陽，于松寧

(寧夏醫科大學總醫院 肝膽外科，寧夏 銀川 750004)

5-FU與洛鉑對原發性肝癌晚期患者血清AFP及TIP30水平的影響

卜陽，于松寧Δ

(寧夏醫科大學總醫院 肝膽外科，寧夏 銀川 750004)

目的 探討5-氟尿嘧啶(5-FU)與洛鉑(LBP)治療原發性肝癌晚期患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及TIP30(tat interacting protein 30)水平的影響及意義。方法 選取2014年6月～2016年6月于寧夏醫科大學總醫院以原發性肝癌晚期為診斷入院的患者86例，隨機分為2組，對照組43例，予微導管緩慢序貫灌注5-FU治療；實驗組43例，在對照組相同的常規治療基礎上，予微導管緩慢序貫灌注洛鉑治療。觀察2組患者治療前后血清AFP、甲胎蛋白異質體(AFP-L3)、鐵蛋白(Fer)、惡性腫瘤特異生長因子(tumor specific growth fanctor，TSGF)、TIP30水平、臨床療效和不良反應。結果 與治療前比較，2組患者治療后的AFP-L3、Fer、TSGF和AFP水平均降低，TIP30水平均升高(P<0.05)；治療后2組同期比較，實驗組的AFP-L3、Fer、TSGF和AFP水平均低于對照組，TIP30水平均升高(P<0.05)；實驗組總有效率高于對照組，實驗組不良反應發生率低于對照組，以上結果差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 洛鉑能有效降低原發性肝癌晚期患者血清AFP、 AFP-L3、Fer、TSGF水平，提高TIP30水平。

5-FU；洛鉑；原發性肝癌；AFP；TIP30

原發性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)指由于肝細胞或肝內膽管細胞發生癌變，是較為常見惡性腫瘤之一[1-2]。在我國原發性肝癌的發病率居肝臟惡性腫瘤之首，占全球發病率的40%左右，其死亡率僅次于胃癌和食管癌，位于消化系統惡性腫瘤第三位[3]。流行病學數據指出，原發性肝癌發病主要與乙型肝炎感染有關，與丙肝病毒感染、黃曲霉素、大量飲酒、肝硬化等也有較大關系[4-5]，40～50歲的中年男性為原發性肝癌的好發人群，且近年來其發病率呈逐年上升趨勢。隨著現代醫學技術的發展，常規體檢的普及，原發性肝癌的早期發現率已逐年提高，早期肝癌通過外科手術切除治療，其死亡率已得到減低[6]。然而，晚期原發性肝癌患者由于肝癌轉移、腫瘤體積、數目等原因，患者已不適合或不能耐受手術，只能以放化療作為主要治療方案，以達到延長生存時間的目的。文獻報道，5-氟尿嘧啶(5-FU)和洛鉑(LBP)都是目前臨床晚期原發性肝癌的常用治療藥物[7]，但兩者對患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及TIP30(tat interacting protein30)水平的影響報道卻較為少見。因此，本研究通過對5-FU和洛鉑分別對原發性肝癌晚期患者血清AFP、TIP30的影響進行研究，以探討5-FU和洛鉑分別對晚期原發性肝癌患者血清AFP 和TIP30的影響，為原發性肝癌晚期患者的治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2014年6月～2016年6月于寧夏醫科大學總醫院肝膽外科、消化科、腫瘤內科以原發性肝癌晚期為診斷收入院的患者86例，男性46例，女性40例，年齡42～68歲，平均(58.22±8.63)歲。將所有患者隨機分為實驗組和對照組。其中實驗組43例，男性23例，女性20例，年齡44～68歲，平均(57.26±7.47)歲，體質量52.26～78.89 kg，平均(67.89±9.85)kg。對照組43例，男性23例，女性20例，年齡42～67歲，平均(58.69±8.85)歲，體質量53.10～79.22 kg，平均(68.18±10.12)kg。2組患者一般資料無統計學差異。本研究已經倫理委員會批準，且全部患者均簽署知情同意書。

肝癌診斷標準：參照2015年頒布的《原發性肝癌規范化病理診斷指南》[8]中關于晚期原發性肝癌的診斷標準：①肝區疼痛，或可見右上腹痛；②長期食欲減退、飯后上腹飽脹、惡心、嘔吐和腹瀉等消化系統癥狀；③嚴重消瘦，甚至出現惡病質狀態；④可出現黃疸、牙齦出血、上消化道出血或嚴重腹水等肝癌晚期癥狀；⑤病理活檢提示原發性肝癌，且TNM分期符合晚期肝癌變化。納入標準：①符合西醫診斷標準；②患者年齡范圍為20～75歲；③患者近2w內未使用與本研究有干擾性藥物；④患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①不符合診斷標準和納入標準者；②患者已有嚴重心、腎系統功能不全；③對本研究所用藥劑過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：嚴格參照2011年中華人民共和國衛生部頒布的《原發性肝癌診療規范》[9]中關于原發性肝癌晚期的治療原則進行治療：患者入院后盡快完善相關理化檢查，予以內科Ⅱ級護理，低鹽優質蛋白飲食。對照組：予應用Seldinger技術行右側股動脈穿刺術，采用5F導管先后行腹腔干、腸系膜上動脈造影，以明確腫瘤分布及血供，置入微導管并通過微導管緩慢序貫灌注注射性氟脲苷(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20013179)1.0 g，若造影中出現動靜脈瘺則加用適量聚乙烯醇顆粒進行栓塞治療。實驗組：在與對照組相同介入穿刺基礎上，通過微導管緩慢序貫灌注注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359)50 mg，若造影中出現動靜脈瘺則加用適量聚乙烯醇顆粒進行栓塞治療。2組均經治療2 w后復查相關指標。

1.2.2 觀察指標及檢測方法：所有患者在治療前后均抽取空腹肘靜脈血5 mL于采血管中，2 500 r/min度離心20 min后，抽取上層血清，裝入標記好的EP管中，放于-80 ℃冰箱中保存備用。

1.2.3 血清Fer、TSGF水平：采用酶聯免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測惡性腫瘤特異生長因子(tumor specific growth fanctor，TSGF)水平，采用微粒子酶促化學發光法檢測鐵蛋白( Fer) 濃度水平。其操作均嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.4 血清AFP、AFP-L3與TIP30水平：應用Roche電化學發光法測定血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)濃度水平。采用ELISA法檢測血清甲胎蛋白異質體( AFP-L3) 和TIP30濃度水平。

1.2.5 臨床療效：參照實體瘤療效評價標準(RECIST)[10]進行療效評價。完全緩解(CR)：增強CT提示患者所有目標病灶均消失；部分緩解(PR)：增強CT提示患者所有目標病灶直徑總和縮小≥30%；病情穩定(SD)：增強CT提示患者所有目標病灶直徑總和縮小≤30%，或直徑總和增加≤20%；病情加重(PD)：增強CT提示患者所有目標病灶直徑總和增加≥20%，或出現新病灶?？傆行?ORR)=CR+PR。

1.2.6 不良反應：治療中嚴格記錄所有患者發生的不良反應情況。主要的不良反應有惡心、嘔吐、腹脹、肝功異常、血小板減少等，并及時給予相應的對癥治療。

2 結果

2.1 2組患者血清Fer、TSGF水平比較 通過2 w治療后，2組患者的血清Fer、TSGF水平均較治療前降低(P<0.05)，且實驗組患者的血清Fer、TSGF水平均低于對照組(P<0.05)。見表 1。

表1 2組患者血清Fer、TSGF水平比較Tab.1 Comparison of serum Fer and TSGF levelsbetween two ±s)

*P<0.05，同組治療前后比較，compared with the same group pre-and post-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with the control group

2.2 2組患者血清AFP、AFP-L3與TIP30水平比較 通過2 w治療后，2組患者的血清AFP、AFP-L3與TIP30水平均較治療前升高(P<0.05)，且實驗組的血清AFP、AFP-L3與TIP30水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清AFP、AFP-L3與TIP30水平比較Tab.2 Comparison of the levels of serum AFP, AFP-L3 and TIP30 between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with the control group

2.3 2組患者臨床療效比較 經2 w治療后，實驗組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較情況[n(%)]Tab.3 Comparison of clinicalefficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with the control group

2.4 2組患者不良反應比較 經2 w治療后，實驗組患者嘔吐發生率低于對照組，有統計學差異(P<0.05)，其他惡心、腹脹、血小板減少2組之間無統計學差異。見表4。

表4 2組患者不良反應比較情況[n(%)]Tab.4 Comparison of the adverse reactions[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with the control group

3 討論

肝臟是人體最重要的器官之一，對維持人體內環境和營養狀態具有重要意義。然而，隨著現代居民生活習慣和飲食結構的變化，好食肥甘厚味，導致脂肪肝的發病率逐年升高[11]，加之乙型肝炎病毒感染，所導致的原發性肝癌的發病率亦呈逐年升高趨勢。流行病學調查指出，原發性肝癌在全球范圍內占癌性腫瘤致死率中第五位，尤其在非洲一些發展中國家，因對乙肝等傳染性疾病控制欠佳，原發性肝癌的發病率和致死率已位居全國癌性死亡的首位[12]。原發性肝癌根據其病理分型不同，可以分為肝細胞癌(HCC)、肝內膽管細胞癌(ICC)和肝細胞癌-肝內膽管細胞癌混合型等不同類型。原發性肝癌以肝區疼痛以及惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統癥狀為主[13]，晚期亦可見腹水、皮下出血及惡病質等，但原發性肝癌早期患者臨床癥狀和體征多不典型，普遍難以發現。在病情至10個月左右時，患者才會用上述癥狀和體征，但此時已多為肝癌中、晚期，已錯過最佳手術治療時機[14]。在本研究中，我們采用了2種臨床常用于治療原發性肝癌晚期患者的化療方法，分別為5-FU和洛鉑，通過分別觀察兩者對原發性肝癌晚期患者血清AFP和TIP30水平的影響，探討兩者臨床療效孰優孰劣，并進一步驗證AFP和TIP30檢測對原發性肝癌患者病情發展和轉歸的臨床意義。

AFP-L3是近年來新發現的肝癌腫瘤標志物，是肝癌細胞的特異甲胎蛋白，相比較于傳統的AFP而言，對原發性肝癌具有更高的診斷意義[15]。已有學者研究表明，原發性肝癌患者血清Fer水平高于健康人群，且Fer與AFP的水平變化具有密切聯系[16]，雖然變化機制并不明確，但近年來已被稱為原發性肝癌的第二腫瘤標志物，其臨床意義值得更深一步研究。TSGF是臨床常用的原發性肝癌的靈敏檢測指標[17]。我們的研究結果顯示，經治療后，2組患者血清AFP-L3、Fer、TSGF水平均較治療前降低，但實驗組更低于對照組(P<0.05)。出現以上結果的原因可能與實驗組應用洛鉑治療有關。洛鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，主要通過抑制腫瘤細胞DNA轉錄和復制達到抗腫瘤的作用，且洛鉑具有比順鉑等同類藥物穩定性更高、抗癌作用更強的優點。而本研究中實驗組患者血清AFP-L3、Fer、TSGF的降低則間接證明了洛鉑較5-FU具有更好的抗癌作用。我們的研究結果顯示，實驗組患者經治療后血清AFP更低于對照組，AFP是目前臨床最常用的原發性肝癌檢測指標，在肝癌的早期診斷和鑒別診斷中具有重要意義，其變化雖沒有AFP-L3靈敏，但兩者的發展趨勢相同。我們的研究結果中實驗組血清AFP 和AFP-L3水平均為下降趨勢，與以上觀點保持了一致性。

TIP30是由TIP30基因轉錄表達的一種蛋白，具有抑制腫瘤轉移、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管形成的作用[18]，并通過以上作用達到抗癌的作用。我們的研究結果中實驗組血清TIP30水平高于對照組，說明洛鉑具有調高原發性肝癌患者TIP30基因表達而達到抗癌的藥理作用，但其作用機制仍未見報道，尚需更進一步研究。表3顯示，2組患者分別經洛鉑和5-FU治療后，實驗組臨床療效更優于對照組(P<0.05)，這一結果正是本研究中AFP-L3、Fer、TSGF和AFP的降低，以及TIP30水平的升高的最終結果，也直接說明了洛鉑較5-FU對原發性肝癌晚期患者具有更好的臨床療效。有研究結果顯示洛鉑對癌癥患者骨髓抑制作用低于5-FU，但本研究結果顯示，2種治療方法對患者造成的血小板減少無統計學差異，出現此現象的原因可能與本研究樣本量較少有關，2組之間的差異未能有效顯現。但從治療后實驗組患者嘔吐發生率低于對照組可見，洛鉑對患者胃腸道帶來的不良反應要低于5-FU，降低了患者用藥后的痛苦。

本研究通過對86例原發性肝癌晚期患者血清AFP-L3、Fer、TSGF、AFP、TIP30水平及臨床療效進行對比分析，證實了洛鉑能夠有效降低原發性肝癌晚期患者血清AFP水平，升高TIP30水平，更具有較好的臨床療效，且安全性較高。在下一步研究中，我們將對洛鉑調節AFP和TIP30水平的確切機理進行基因分子水平的研究，以期為本實驗呈現的結果提供理論支持。

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(編校：薛雪)

The effect of 5-FU and lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in serum AFP and TIP30

BU Yang, YU Song-ningΔ

(Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo investigate the effect of 5-FU and Lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in serum AFP and TIP30.Methods86 cases of advanced hepatocellular carcinoma in our hospital form June 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into two groups,43 cases in the control group were treated with micro catheter perfusion 5-FU sequential therapy,43 cases in the experimental group were treated more with Lobaplatin sequential therapy.The serum levels of AFP,AFP-L3,Fer,TSGF,TIP30,clinical efficacy and adverse reactions were compared before and after treatment in the two groups.ResultsCompared with before treatment, levels of AFP-L3,Fer,TSGF and AFP decreased in two groups, levels of TIP30 increased (P<0.05);compared with the control group,levels of AFP-L3,Fer,TSGFand AFP in the experimental group were lower(P<0.05),and levels of TIP30 were higher(P<0.05),and the total efficiency of the experimental group was higher than the control group(P<0.05),and the incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than the control group(P<0.05).Conclusion5-FU and Lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoman can effective reduce the levels of AFP,AFP-L3,Fer,TSGF,and increased the levels of TIP30.

5-FU; lobaplatin; advanced hepatocellular carcinoma; AFP; TIP30

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.019

卜陽，男，博士，副主任醫師，研究方向：肝膽外科，E-mail：boyang1976@163.com；于松寧，通信作者，男，本科，主任醫師，研究方向：肝膽外科，E-mail：YSN_NXYC@163.com。

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