中國成人2型糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級預防指南

中華醫學會內分泌學分會

中國成人2型糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病分級預防指南

中華醫學會內分泌學分會

糖尿病是最主要的慢性非傳染性疾病之一，2010年中國疾病預防控制中心(CDC)調查估測我國18歲以上成人糖尿病患病率為11.6%，年輕化也是我國糖尿病的一大特點。成人糖尿病患者中絕大部分為2型，少數為1型，其他類型糖尿病所占比例更少。糖尿病是動脈粥樣硬化性血管病(ASVD)的獨立危險因素之一，它可發生于ASVD之前，也可發生于之后，可引起或加重ASVD。目前認為ASVD是糖尿病患者的首要致死原因。世界衛生組織(WHO)發起的心血管病趨勢和影響因素監測國際多中心協作研究(Sino-MONICA研究)，其中為期7年的中國研究結果顯示：中國人群冠心病(CHD)的發病率及死亡率均低于世界平均水平，而卒中的發病率及死亡率均高于世界平均水平，這與日本、韓國及其他亞洲國家的相關報道一致。2007～2008年中國人糖代謝狀況流行病學調查發現，中國20歲以上成人大血管病患病率為1.44%，其中卒中患病率為0.83%，CHD患病率為0.63%。2010年全球疾病負擔研究中國數據：腦卒中在2010年已經成為中國第一位的死亡原因。ADVANCE研究共納入中國糖尿病受試者3293例(亞洲地區納入人群總數為4136例)，納入對象基線特征顯示，發生過大血管事件的患者比例，心肌梗死占6.4%，而卒中占13.9%。亞太地區隊列協作研究表明，亞洲糖尿病患者平均隨訪4年后卒中的發生也高于冠心病。中國大慶糖尿病預防研究在隨訪20年后發現糖耐量受損的患者中發生211例首發ASVD事件，其中卒中145例，急性心肌梗死66例，在隨訪23年后發現ASVD為糖尿病首要致死原因，其中腦卒中致死占一半。這些證據表明卒中是我國成人糖尿病患者ASVD最常見的臨床結局，也是主要的致死及致殘原因。因此，本指南用動脈粥樣硬化性腦心血管病(ASCCVD)這一術語，包括腦卒中、CHD及外周動脈疾病(PAD)。

糖尿病的治療目的是降低死亡率和改善生活質量，要降低糖尿病的死亡率和致殘率，首先應解決ASCCVD的預防。因為ASCCVD增加死亡、降低生活質量，微血管并發癥主要降低生活質量。為了有效預防我國成人糖尿病患者ASCCVD，中華醫學會內分泌學分會組織相關學科專家基于循證醫學證據制定了其分級預防的指南。

第一部分

指南主要內容：

證據等級

參照美國糖尿病學會(ADA)2015年證據等級分級標準，標注于相應證據后的括號中。

糖尿病患者ASCCVD預防的分級

1.一級預防

預防糖尿病患者發生ASCCVD；

2.二級預防

防止已發生的臨床ASCCVD的事件再發、降低致殘率和病死率，并改善患者的生存質量。

患者的ASCCVD分級決定干預方案

對每例接診的糖尿病患者，除非伴有急性并發癥，應進行ASCCVD評估以確定屬于一級預防或二級預防，并據此決定下一步干預方案。

個性化原則

在總體指導原則下，應依據病情、患者的健康需求、醫療條件及經濟條件等諸多因素，與患者充分討論，達成共識，制定可行的、個性化的干預方案。

ASCCVD一級預防

1.生活方式

·建議所有糖尿病患者不要吸煙或使用煙草產品。(A)

·推薦每天的總脂肪供能＜35%，飽和脂肪酸供能＜10%，單不飽和脂肪供能＞10%，膳食纖維攝入量＞40g/d[或20g·(1000千卡)-1·d-1]。(A)

·強調蔬菜、水果和全谷類攝入的飲食模式；包括低乳制品、家禽、魚、豆類、非熱帶菜籽油和堅果；限制甜食、含蔗糖飲料和紅肉的攝入。(A)

·鈉攝入量不超過2400mg/d(相當于氯化鈉6.1g/ d)，進一步將鈉攝入量降低至1500mg/d(相當于氯化鈉3.8g/d)，可獲得更大程度的血壓下降。(B)

·對于飲酒者，酒精攝入量男性不超過20g/d，女性不超過10g/d(酒精含量的計算：飲酒量ml×度數×0.8)可能是合理的。(E)

·不建議補充維生素或微量營養素來降低ASCCVD的風險。(B)

·建議所有患者減少靜坐時間，尤其是避免長時間的靜坐(＞90min)。(B)

·建議每周進行≥150min中等強度的活動。(A)

·建議進行有氧運動和抗阻訓練，如二者結合更好。(A)

2.高血壓

·糖尿病患者每次隨訪時均應測量血壓。血壓升高的患者，應該改日重復測量證實。(B)

·為改善血壓管理，推薦自我血壓監測。(A)

·收縮壓控制目標應該＜140mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。(A)

·較低的收縮壓目標，如＜130mmHg，可能適合部分患者，如年輕患者或合并有蛋白尿[尿白蛋白肌酐比(UACR)≥30mg/g或3mg/μmol]的患者。(C)

·老年(年齡＞65歲)患者在安全的前提下收縮壓盡量控制在＜150mmHg。(A)

·舒張壓應該控制在＜90mmHg。(A)

·較低的舒張壓目標，如＜80mmHg，可能適合部分患者，如年輕患者或合并有明顯蛋白尿(UACR≥30mg/g或3mg/μmol)的患者。(B)

·建議血壓＞120/80mmHg的患者改變生活方式以控制血壓。(B)

·血壓明確≥140/90mmHg，除接受生活方式治療外，還應立即接受藥物治療，并及時調整藥物劑量使血壓達標。(A)

·降壓藥物治療應首選血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)(B)。如果一類藥物不能耐受，應該用另一類藥物代替。(C)

·不推薦ACEI合用ARB。(B)

·聯用多種藥物時，應在ACEI或ARB基礎上加用中小劑量利尿劑(如相當于噻嗪類利尿劑12.5～25mg)或鈣通道阻滯劑(CCB)等。(B)

·如果已經應用ACEI、ARB類或利尿劑，應監測血肌酐及估算腎小球濾過率(eGFR) 和血鉀水平。(E)

3.血脂異常

·在首次診斷、初次醫學評估和(或)年齡達40歲時篩查血脂是合理的，以后應定期復查(如每1～2年)。(E)

·無其他心血管危險因素且無靶器官損害者，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標值＜2.6mmol/L；2型糖尿病患者年齡＞40歲，或合并糖尿病腎臟疾病(DKD)時，即使LDL-C已達標也應給予中等強度他汀治療(相當于阿托伐他汀10～20mg)。(A)

·糖尿病+高血壓或其他危險因素患者[其他危險因素包括：年齡(男性≥45歲，女性≥55歲)，吸煙，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜1.04mmol/L，體重指數(BMI)≥28kg/m2，早發缺血性腦心血管病家族史] LDL-C目標值＜1.8mmol/L，如不能達到該目標則至少降低≥50%。該類人群即使LDL-C已達標也應給予中等強度他汀治療；若LDL-C未達標如患者能耐受應加大他汀劑量。(A)

·可以考慮將非HDL-C設為血脂控制的次要目標(非HDL-C目標值為相對應的LDL-C目標值+0.8mmol/L)。(C)

·對三酰甘油水平升高(TG≥2.3mmol/L)和(或) HDL -C降低(男性＜1.0mmol/L，女性＜1.3mmol/ L)的患者，強化生活方式治療和優化血糖控制。對空腹TG≥5.7mmol/L的患者，評估繼發性原因并首先考慮貝特類藥物治療以減少胰腺炎的風險。(C)

·他汀與非他汀聯合治療(他汀/貝特和他汀/煙酸)未能提供除他汀類藥物單藥治療之外的額外心血管益處，因此一般不予推薦；但是足量他汀和(或)LDL-C達標后TG＞2.3mmol/L者可考慮聯用非諾貝特。(A)

4.血糖管理

·對多數非妊娠成人HbA1c控制目標是＜7%。(B)

·年齡＜65歲、糖尿病病程較短、預期壽命較長(＞15年)且降糖治療無明顯低血糖及超重肥胖患者無體重增加等其他治療不良反應的患者，建議更嚴格的HbA1c目標(如＜6.5%)或許也是合理的。(C)

·對于有嚴重低血糖病史或其他低血糖高危人群、預期壽命有限(＜5年)、病程長(＞15年)、有較多的伴發病、年老、獨居；執行醫囑有困難以及盡管實施了糖尿病自我管理教育(DSME)、適當的血糖檢測或應用了包括胰島素在內的多種有效劑量的降糖藥物，而血糖仍難達標的患者，較寬松的HbA1c目標(如＜8.5%)或許是合理的。該類人群應該盡量避免低血糖。寬松血糖管理應避免高血糖癥狀，不能增加感染和高血糖危象的風險。(E)

·初治患者降糖藥使用原則：口服降糖藥一般首選二甲雙胍。應盡量避免低血糖；一般不應快速降糖；超重肥胖患者應盡量避免因降糖藥物致體重增加；胰島素一般應為三線治療藥物，超重肥胖者胰島素應作為四線或五線治療藥物。HbA1c≥9%可考慮二聯使用口服降糖藥。當HbA1c＞10%～12%或空腹血糖＞16.7mmol/L或最高血糖＞19.4mmol/L；或有明顯糖尿病癥狀或消瘦；或酮癥時均應考慮首選胰島素。上述三條同時存在者應首選胰島素。(E)

·已治患者胰島素的使用指征：2種口服降糖藥不達標時可考慮加用胰島素；超重肥胖患者3種或4種口服降糖藥不達標時考慮加用胰島素。(E)

5.抗血小板治療

ASCCVD高危的患者(10年CCVD風險＞10%)，即大部分男性＞50歲或女性＞60歲，并至少合并一項其他主要危險因素(ASCCVD家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄?者，考慮阿司匹林一級預防治療(劑量75～150mg/d)。(C)

·ASCCVD低危的患者(10年CCVD風險＜5%)如男性＜50歲或女性＜60歲且無其他主要ASCCVD危險因素者，不推薦使用阿司匹林一級預防，因為出血的潛在不良反應可能抵消了其潛在益處。(C)

·ASCCVD中危的患者(10年CCVD風險在5%～10%)，如男性＜50歲或女性＜60歲且合并至少一項其他主要ASCCVD危險因素，或男性＞50歲或女性＞60歲但未合并其他主要ASCCVD危險因素者，需要臨床判斷是否使用阿司匹林。(E)

·30歲以下或80歲以上人群缺乏阿司匹林一級預防獲益的證據，須個體化評估。(E)

6.體重

·建議患者保持健康體重，維持BMI在18.5～23kg/ m2。超重及肥胖患者適當減重且長期維持，初級目標至少減重3%～5%。(E)

7.睡眠呼吸障礙

·對肥胖患者應進行睡眠呼吸障礙的篩查，重度睡眠呼吸障礙者應接受持續氣道正壓通氣治療。(A)

·由于睡眠呼吸障礙與卒中風險有關，通過詳細詢問患者病史(包括問卷調查，如Epworth嗜睡量表和柏林問卷)、體格檢查篩查睡眠呼吸暫停，必要時行多導睡眠圖檢查可能是合理的。(C)

·通過治療睡眠呼吸障礙來降低卒中風險可能是合理的，雖然其在卒中一級預防中的效果尚不明確。(C)

ASCCVD 的二級預防

1.生活方式

·如無禁忌，建議患者進行規律的體育活動。(E)

·缺血性卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者，如能參加體力活動，可以考慮至少每周1～3次，每次40min中等強度的有氧運動，以減少卒中風險因素。(C)

·對于缺血性卒中后殘疾的患者，可以考慮有醫療保健專家指導，至少在運動計劃開始時要接受指導。(C)

·其余同一級預防。

2.高血壓

·目標血壓應低于140/90mmHg。(A)

·CHD患者盡早啟動ACEI或ARB治療。(C)

·對于既往有心肌梗死的患者，應該在心肌梗死后持續使用β-受體阻滯劑至少2年。(B)

·其余同一級預防。

3.血脂異常

·使用高強度他汀(相當于阿托伐他汀20mg或以上)，即使LDL-C達標后也應該使用高強度他汀。(A)

·LDL-C目標值＜1.4mmol/L，如不能達到該目標則至少降低≥50%，尤其在急性冠脈綜合征(ACS)患者中可考慮將LDL-C目標控制在1.4mmol/L，可考慮辛伐他汀40mg加依折麥布。(A)

·其余同一級預防。

4.抗血小板治療

·應常規使用阿司匹林(75～150mg/d)。(A)

·對阿司匹林禁忌或不耐受者建議使用氯吡格雷(75mg/d)替代治療。(B)

·在氯吡格雷基礎上加用阿司匹林會增加出血風險，除非特殊情況(如缺血性卒中/TIA發病初期、ACS及經皮冠狀動脈介入治療患者)，否則不推薦常規聯合使用。(A)

·發生ACS后，雙聯抗血小板治療1年是合理的。(A)

·輕型缺血性卒中/TIA患者發病24h內，可啟動阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療21d(氯吡格雷首日負荷量300mg)，隨后氯吡格雷單藥治療(75mg/d)，總療程為90d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作為長期二級預防的一線用藥。(A)

·對于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，推薦應用抗血小板藥而非口服抗凝治療來降低復發性卒中和其他心血管事件風險。(A)

·對于在服用阿司匹林期間仍發生缺血性卒中的患者，尚無證據表明增大阿司匹林劑量能提供額外的益處，在此類患者中缺乏對單藥治療或聯合治療何者更優的證據。(C)

5.血糖管理

·一般控制目標HbA1c＜7.5%，寬松目標HbA1c＜8.5%。(A)

·有條件時可首選或加用鈉葡萄糖共轉運體-2抑制劑。(A)

·其余同一級預防。

6.體重

·盡管減重對心血管危險因素有確切獲益，然而減重對近期發生缺血性卒中或TIA的肥胖患者的益處并不明確。(C)

·其余同一級預防。

7.睡眠呼吸障礙

·缺血性卒中和TIA人群應進行睡眠呼吸障礙的檢測。(B)

·缺血性卒中或TIA合并睡眠呼吸障礙的患者應接受持續氣道正壓通氣治療。(B)

·其余同一級預防。

第二部分

指南主要觀點理由簡述：

藥物干預中高血壓的控制為何排在首位?

1.一級預防

英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)顯示，在新診斷的糖尿病患者中，采用強化的血壓控制不但可以顯著降低糖尿病大血管病變的發生風險，還可顯著降低微血管病變的發生風險。高血壓優化治療試驗(HOT)以及其他抗高血壓治療臨床試驗的糖尿病亞組分析也顯示，強化的血壓控制可以降低無明顯CCVD的糖尿病患者發生心血管病變的風險。

2.二級預防或ASCCVD極高危

ADVANCE研究顯示，強化血壓控制可明顯降低糖尿病患者CCVD的發生風險及CCVD 發生后的死亡風險。ADVANCE后續的6年隨訪研究(ADVANCE-ON)顯示降壓對CCVD保護有后續效應。血糖控制在病程長的ASCCVD極高?；颊呋駽CVD二級預防中的腎臟保護作用存在后續效應，但沒有降低其死亡。ADVANCE-BP顯示糖尿病患者強化降壓治療5年，可有效降低任何原因導致的死亡。

通過上述分析可以認為：控制高血壓和高血糖對ASCCVD一級預防均有效，但相對而言高血壓的控制具有較短時間可獲益，安全性高，治療及監測簡單等優勢。且目前缺乏降糖治療降低二級預防或ASCCVD極高危者死亡和ASCCVD死亡的證據。

使用他汀的重要性為何超過控制血糖?

1.一級預防

在阿托伐他汀糖尿病協作研究(CARDS)中納入2838例糖尿病患者，隨訪3.9年，因阿托伐他汀組療效顯著而提前終止，主要終點(主要心血管事件)降低37%(隨訪3.9年)。盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點試驗(ASCOT)糖尿病亞組中，阿托伐他汀降低主要心血管事件23%(隨訪3.3年)。UKPDS顯示，嚴格控制血糖10年后才顯示出大血管獲益。對于ASCCVD的一級預防，他汀與控制血糖二者均有證據，但他汀起效快，且他汀的使用比降糖藥物簡單。從衛生經濟學方面，使用他汀可能“回報冶更高”。

2.二級預防或ASCCVD 極高危

他汀類藥物在糖尿病ASCCVD二級預防人群的獲益數據主要來自隨機對照試驗的糖尿病亞組分析。斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究(4S研究)糖尿病亞組分析顯示，辛伐他汀(20～40mg/d)可減少糖尿病合并CHD患者ASCCVD的再發風險，且在糖尿病患者中的預防效果優于非糖尿病患者，可能由于糖尿病患者有更高的再發CHD和其他血管事件的絕對風險。CARE研究隨訪5年，對糖尿病合并心肌梗死的患者(586例，占總研究人數的14.1%)亞組分析發現，普伐他汀可使糖尿病組冠脈事件再發生率的絕對風險降低8.1%。TNT研究納入1501例糖尿病合并CHD患者，隨機分為阿托伐他汀10mg/d組或80mg/d組，平均隨訪4.9年，強化組較非強化組主要血管事件發生率降低25%，且2組不良反應的發生率差異沒有統計學意義。

因此，雖然缺乏降糖與他汀治療對糖尿病ASCCVD一級預防和二級預防效果的頭對頭比較研究，通過分析不難得出結論：他汀的使用和控制高血糖對ASCCVD一級預防均有效，但相對而言他汀的使用同樣具有較短時間可獲益，安全性高，治療及監測簡單等優勢。且目前缺乏降糖治療降低二級預防或ASCCVD極高危者死亡和ASCCVD 死亡的證據。無論是ASCCVD一級預防還是二級預防，他汀的重要性均超過血糖。

二級預防或ASCCVD極高危者中抗血小板治療為何比控制血糖重要?

有癥狀的ASCCVD患者，無論是否存在糖尿病，抗血小板治療(主要是用阿司匹林)效果相似。ASCCVD二級預防中，統一推薦用常規小劑量阿司匹林?？寡“逯委熢贏SCCVD二級預防中獲益明確，但沒有高質量RCT證明血糖控制在ASCCVD二級預防中的確切效應。

如何看待控制血糖的作用?

1.一級預防

糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)、UKPDS后續研究的結果顯示，早期強化血糖控制與長期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發生風險下降相關，且對微血管及大血管的保護均有后續效應。該人群雖然降糖治療要10年以后才會顯現ASCCVD的明顯降低，但獲益明確。

2.二級預防或ASCCVD極高危

目前沒有高質量的RCT證明嚴格控制血糖對ASCCVD的二級預防或ASCCVD極高危人群可有效降低死亡或降低ASCCVD死亡的證據。ADVANCE研究入選11140例2型糖尿病患者，中位隨訪5年。隨機分為強化降糖組、標準降糖組。平均隨訪5年后，強化組和標準治療組的HbA1c分別達到6.5%和7.3%。結果顯示，與標準治療相比，強化治療使主要微血管事件發生率顯著降低14%(P=0.014)，但是總體死亡率和大血管事件發生率強化降糖組與標準組無顯著差異(P=0.32)。其后續研究ADVANCE-ON顯示，血糖控制在病程較長的ASCCVD極高?；颊呋駽CVD二級預防患者中的腎臟保護作用存在后續效應，但沒有降低ASCCVD極高?；蚨夘A防患者的死亡。甘精胰島素初始干預轉歸(ORIGIN)研究將12537例合并心血管危險因素的高血糖人群(包括IFG、IGT、2型糖尿病)隨機分為甘精胰島素治療組或標準治療組，平均隨訪6.2年后，2組HbA1c分別為6.2%、6.5%，且2組ASCCVD事件的發生率沒有差異。

3.微血管并發癥的重要性

微血管并發癥本身雖然一般不會致死，但影響患者生活質量，所以對ASCCVD一級預防的糖尿病患者血糖控制應相對嚴格，有利于預防微血管并發癥。對病程較長或ASCCVD極高?；蚨夘A防的糖尿病患者，雖然降糖以外的大血管事件的干預措施(如血壓控制、使用他汀、抗血小板治療)有明確獲益，但安全合理水平的血糖控制對降低微血管并發癥仍然有效。

因此，現有證據表明：不能籠統說控制血糖對ASCCVD的影響；只要進行ASCCVD預防分級，控制血糖對一級預防獲益明確；目前缺乏二級預防控制血糖獲益的證據。但是，控制血糖有效降低ASCCVD一級預防、二級預防及極高危人群微血管病變也是明確的?？傊?，應該對所有糖尿病患者進行合理的血糖控制，同時綜合考慮降糖對大血管及微血管保護證據，應根據ASCCVD 分級或不同目的或情況個性化控制高血糖。

如何看待胰島素的地位?

1.一級預防

UKPDS亞組分析未發現胰島素改善預后優于口服降糖藥(OHA)。

2.二級預防或ASCCVD極高危

DIGAMI1(Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction)研究，將620例合并急性心肌梗死(發病24h內)的糖尿病患者隨機分為胰島素強化降糖組或常規降糖組，在平均7.3年的隨訪期間，持續使用胰島素強化血糖控制組相較口服降糖藥常規降血糖組，患者生存時間增加2.3年。而在DIGAMI2研究中，將1253例合并ACS的糖尿病患者隨機分為急性期胰島素+長期胰島素治療組、急性期胰島素+標準血糖控制組或常規治療組，平均隨訪2.1年，各組間非致命性心肌梗死的復發率或卒中的發病率沒有顯著差異。ORIGIN以及其后續研究(ORIGINALE)顯示，胰島素與OHA比較，2組ASCCVD事件的發生率沒有差異，嚴重低血糖發生率分別為1.0和0.31/100人年；且即使是長效胰島素類似物與OHA相比仍會增加體重及低血糖風險。

至今為止沒有使用胰島素在糖尿病ASCCVD或死亡率或致殘率方面優于OHA的可靠證據，相反胰島素使用出現更多的低血糖與體重增加、使用不方便、需要更多血糖監測等問題。因此，必須合理使用胰島素。

為何超重肥胖患者要減重?

肥胖受試者研究(SOS)接受常規治療和減重手術的糖尿病肥胖患者17年的隨訪顯示，與常規治療相比，減重手術與糖尿病緩解率升高和體重減輕更多相關；同時減重手術亦與微血管和大血管病變風險顯著降低相關。

一項納入66例糖尿病輕度肥胖患者(平均病程12.5年、BMI 30～35kg/m2、HbA1c 9.7%)的減重手術研究隨訪6年，結果顯示即使是非嚴重肥胖患者，減重仍可以達到較高的糖尿病緩解率，同時降低了10年CCVD風險。

Look AHEAD研究旨在探討強化生活方式減重能否降低超重或肥胖2型糖尿病患者這樣的心血管事件高危人群的心臟疾病、卒中發病率以及心血管相關死亡。研究納入的5145例患者一半被隨機分配到強化生活方式干預組，一半被分配至對照組接受常規糖尿病支持和教育。研究結果為陰性，但該研究隨訪時間短(平均4年余)，干預組體重減輕少，且對照組更多使用了他汀致LDL-C下降，不能據此否定減重對糖尿病ASCCVD預防的作用。

因此，雖然目前循證醫學證據不理想，但一定幅度的體重下降且長時間的維持可能對超重肥胖糖尿病患者ASCCVD的預防很重要。

本專家組認為：糖尿病的管理應以降低死亡和改善生活質量為目的，以ASCCVD的分級預防為基礎，以血管保護為中心，同時重視和兼顧微血管并發癥的預防，制定安全、有效、簡單可行、經濟的個性化綜合治療方案，而不是盲目以血糖為中心。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.12.002