大株紅景天注射液的安全性系統評價

闕翼+謝雁鳴+廖星+章軼立

[摘要]該研究旨在系統評價大株紅景天注射液的用藥安全性。通過檢索國內外7個數據庫，由2位研究者按納入和排除標準提取文獻，并按照國際公認的方法學評價標準和報告標準評價文獻質量和提取信息。最終納入研究63篇，包括隨機對照研究58篇、非隨機對照研究3篇、病例報告研究2篇，共涉及5 872例患者。試驗組發生不良反應23例，占納入研究人群的0.39%。出現較多的不良反應是頭痛、心悸、頭暈，分別是6，4，4例，其中頭疼出現的例數最多。不良反應主要涉及神經系統、心血管系統、消化系統等。該研究尚未發現大株紅景天注射液嚴重的不良事件，但仍需在臨床應用中謹慎。且由于該研究是基于既往研究的二次分析，因此仍需加強其長時期的安全性監測，同時規范其臨床使用。

[關鍵詞]大株紅景天注射液； 安全性評價； 系統綜述； 中藥注射劑

[Abstract]This systematic review aims to evaluate the drug safety of sofren injection in clinical studies. Seven databases were retrieved， and the articles were extracted by 2 researchers according to inclusion and exclusion criteria. Then the quality of all studies and extracted information was evaluated. Sixty three articles were finally included in our study， including 58 randomized controlled trials， 3 non randomized controlled trials， and 2 case reports. All studies included 5 872 patients. Intervention group had a total of 23 cases of adverse drug reaction（ADR）， accounting for 0.39% of the total number of patients. ADRs mainly included headache（6 cases）， palpitations（4 cases） and dizziness（4 cases）. ADRs mainly occurred in the nervous system， cardiovascular system， digestive system and so on. Serious adverse events about sofren injection have not been found in the study， but it is still needed to be cautious in clinical applications. As the current systematic review is based on the previous studies， it is necessary to strengthen the safety monitoring in a long period， and regulate its clinical use as well.

[Key words]sofren injection； safety evaluation； systematic review； Chinese medicine injection

doi：10.4268/cjcmm20162025

大株紅景天 Rhodiola wallichiana （Hook.） S. H.Fu var. cholaensis （Praeger） S. H. Fu 為景天科Crassulaceae紅景天屬Rhodiola多年生草本植物，又名大株粗莖紅景天，主產于我國云南西北部、西藏等地^[1]。藏藥本草記載，大株紅景天治瘟病時疫， 消肺熱， 治脈病等， 功效顯著^[2]?，F代臨床及藥理學研究表明，紅景天屬植物具有明顯的抗腫瘤、抗衰老、抗缺氧、抗輻射、抗疲勞以及調節神經系統等作用^[3-5]，其主要化學成分有酪醇及其苷類、黃酮苷類、苯丙素類以及萜類等化合物^[4]?，F有大株紅景天注射液藥品說明書記載，該藥用于治療冠心病穩定型勞累性心絞痛，中醫辨證為心血瘀阻證，臨床試驗期間發現1例高敏體質患者用藥后出現皮疹、瘙癢，停藥后自行恢復。妊娠期婦女禁用。

近年來，雖然有關于大株紅景天注射液的系統評價^[6-10]，但是側重于研究大株紅景天注射液療效評價，并且研究多局限于隨機對照試驗，其他研究設計類型較少涉及。本研究將系統收集大株紅景天注射液的不良反應/事件的各類研究，就大株紅景天注射液臨床使用情況的安全性進行系統評價，探討其在臨床使用的安全性問題，以期為今后有關大株紅景天注射液臨床應用的安全性提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入標準

同時符合以下條件的研究被納入：①研究對象為單獨或者聯合使用大株紅景天注射液的人群無疾病診斷、病程、服用時間限制，無性別、年齡、區域限制；②研究設計為隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列或者病例報告；③結局指標：文中關注或提及大株紅景天注射液“不良反應”（adverse drug reactions，ADRs），或“不良事件”（adverse events，AEs），或“安全性”，或“毒副作用”；④語言是中文或者英文。

1.2 排除標準

符合以下任意1條的文獻被排除：①文中未關注或未提及“不良反應”或“安全性”，且未報告不良反應；②重復發表或數據重復的研究；③無法提取數據的研究。

1.3 檢索方法

通過網上檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）（1978年—2015年11月）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）（1989年—2015年11月）、中文期刊文獻數據庫（CNKI）（1979年—2015年11月）、萬方數據庫（WangFang Data）（1998年—2015年11月）、Cochrane圖書館（1993年—2015年11月）、美國臨床試驗注冊數據庫（Clinical Trials）（2015年11月）、Web of Science（SCI）（1997年—2015年11月）。英文檢索詞“sofren injection”和“large plant rhodiola injection”；檢索結果由闕翼、章軼立獨立閱讀，納入可能的研究，然后再進一步閱讀全文。如對于有疑問的研究則交于第三方廖星副研究員進行決策，最終確定是否可以納入。文獻的納入和篩選過程均使用NoteExpress3.1軟件。

1.4 文獻信息的提取

由2名研究者對納入研究的所有數據進行獨立提取。之后，2名研究者再相互查看對方所提取的內容，如有歧義，則交由第三方進行裁決。

1.5 提取的信息

患者的基本信息、所患疾病、就診醫院、用藥、病程、不良反應、不良事件等。

1.6 特殊數據的整理和分析

根據試驗的研究對象不同可以分為試驗組和對照組，如果出現了3組或者3組以上的研究對象，根據Cochrane手冊^[11]建議，如果研究共有3個試驗組或者對照組，則將樣本數據拆分或轉化為兩兩比較的3個研究。拆分后在進行總體比較時，不做任何變換。如2組均使用大株紅景天注射液，則拆分后按照2個病例系列進行描述。

1.7 質量評估方法

根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0的偏倚風險評估工具^[12]的評分標準對隨機對照研究進行評估。

非隨機對照試驗采用TREND聲明^[13]進行質量評價，TREND聲明里有22個評估條目，每個條目符合計為1分，總分≥12分則認為所研究的文獻質量較高。

觀察性研究采用SUMARI^[14]進行質量評分，SUMARI里有9個評估條目，分別是：①此研究是否為隨機或偽隨機；②納入的標準是否有清晰的定義；③是否確定復雜因素及處理措施；④是否用客觀標準進行結局指標的評價；⑤如果有對照，是否充分描述了對照組；⑥是否進行隨訪；⑦脫落人的結局指標是否描述并且納入在分析中；⑧結局指標的測量是否采用了合理的方式；⑨是否采用了合適的統計分析。每一條項目有4個回答，分別是“Yes，No，Unclear，Not applicable”。對于病例系列的研究用這9條項目逐一進行評估，評估結果為4～9個Yes，則該研究為等級A；評估結果為1～3個Yes，則該研究為等級B；評估結果為0個Yes，則該研究為等級C。

2 結果

2.1 文獻檢索基本情況

初始檢索到文獻1 046篇，初步篩選了105篇文獻，包括隨機對照試驗90篇、非隨機對照試驗11篇、病例報告4篇。最終觀測指標關注或結果、討論中報告了大株紅景天注射液的不良反應/不良事件、毒副作用、安全性的文獻有63篇，包括隨機對照58篇、非隨機對照3篇、病例報告2篇。具體的納入、排除流程見圖1。

2.2 研究的基本情況

2.2.1 納入的63個臨床研究發表年份分布 從2009年到2014 年，隨著時間增長每年符合納入標準研究的發表篇數呈逐年遞增趨勢，見圖2。

2.2.2 105個臨床研究溶媒的使用情況 在顯示大株紅景天注射液溶媒的研究文獻中，氯化鈉和葡萄糖的使用情況沒有統計學顯著性差異，見圖3。

2.2.3 大株紅景天注射液生產廠家的報道情況 105篇研究文獻中有關大株紅景天注射液的生產廠家有5家，分別是通化玉圣生產廠家（40篇）、通化東寶生產廠家（1篇）、葛蘭素史克生產廠家（1篇）、菏澤步長制藥生產廠家（1篇）、長白山制藥生產廠家（1篇）。

2.2.4 大株紅景天注射液在105篇研究文獻中治療疾病的文獻發表篇數 大株紅景天注射液治療的疾病病種發表篇數≥2篇的文獻情況見圖4。從圖上可以了解到，大株紅景天注射液治療疾病的文章發表篇數排在前3的分別是急性腦梗死（17篇）、心絞痛（15篇）、不穩定型心絞痛（10篇）。文獻分析發現大株紅景天注射液在臨床上可以用來治療諸多疾病，如：冠心??；心力衰竭；心肌缺血再灌注損傷；心絞痛；急性腦卒中并發腦心綜合心??；冠心病合并2 型糖尿??；冠心病缺血性心肌??；不穩定型心絞痛；穩定型心絞痛；心肌征；急性冠脈綜合征；慢性阻塞性肺疾??；慢性疲勞綜合征；慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓；腦卒中；肝臟腫瘤切除；脂肪肝；肺癌；肺動脈高壓；肺膿腫；肺纖維化；急性胸痛；病毒性心肌炎；糖尿??；糖尿病腎??；糖尿病周圍神經病變；老年骨折；前列腺鈣化；前列腺增生；女性更年期綜合癥；后循環缺血；主動脈瓣及二尖瓣置換術；感染性休克；類風濕關節炎；抑郁癥；百草枯中毒；高血壓等37種疾病。

2.3 納入的63個臨床研究的特征

63個研究及其試驗組發生ADR的分布情況見表1， 3個非隨機對照試驗和2個病例報告研究的特征見表2，3。

58個隨機對照試驗^[20-74]，除了5篇^{[24，41，43，56，58]}治療的疾病符合說明書上治療的疾病之外，其他53篇治療的疾病均未符合說明書的描述。樣本總量在30～400人，多集中在100～200人。該研究除了嬰兒未使用本藥之外，其他各年齡階段人群均有使用大株紅景天注射液的記載。試驗組有51 篇在使用藥物時為大株紅景天注射液聯合1種（包括常規治療）療法，2篇^[21，33]為大株紅景天注射液聯合2種及其以上療法，4篇^{[42，45，56，64]}為單獨使用大株紅景天注射液療法。在報告的生產廠家時，屬于通化玉圣生產廠家的有25篇，屬于荷澤步長制藥生產廠家的有1篇^[47]，屬于葛蘭素史克生產廠家的有1篇^[31]。其中有47篇研究使用大株紅景天注射液的用法為每天10 mL，靜脈滴注；4篇的用法為每天20 mL，靜脈滴注；2篇的用法為每天40 mL（1 mg的大株紅景天注射液約等于1 mL），靜脈滴注；4篇的用法為每天5 mL，靜脈滴注；1篇報告的是以2 g·kg^-1決定大株紅景天注射液靜脈滴注的劑量。報告使用溶媒時，使用250 mL 5%葡萄糖注射液的有18個研究；使用250 mL 0.9%氯化鈉注射液的有17個研究；使用250 mL 5%葡萄糖注射液或者250 mL 0.9%氯化鈉注射液的有11個研究。有37個研究描述大株紅景天注射液在使用期間患者均無明顯不良反應發生；有8個研究未提及大株紅景天注射液在使用期間是否有藥物不良反應或者不良事件發生。有關不良反應的報告，其中有4例出現心悸^{[20，43]}，4例出現頭暈^{[20，25，43]}，2例出現頭痛^[70]，2例出現皮膚瘙癢^{[37，43]}，1例出現皮疹^[44]，2例出現口干^[25]，1例出現血便^[54]，1例報告使用大株紅景天注射液后血壓偏高^[54]，1例報告使用后出現藥物性肝損傷^[37]。研究中也有不良事件的報告，但是研究發現此不良事件的發生與大株紅景天注射液無關。不良事件的報告情況如下：29例^{[23，38，60-61，68-69]}出現惡化，9例^{[22，40，69]}出現死亡，8例^[59]出現心衰，29例^[22，48]出現神經系統損害，14例^[48]出現藥物性肝損害，7例^[48]出現藥物性腎損害。

2.4 各類研究質量評價

2.4.1 隨機對照研究評分 根據Cochrane的評分標準進行評估，90篇隨機對照試驗中，有9篇^{[32，38，45，56，75-79]}的隨機序列生成（選擇偏倚）和分配隱藏（選擇偏倚）的評估為低。其他研究的隨機序列生成（選擇偏倚）方面的評估為只說隨機不確定和分配隱藏（選擇偏倚）的評估為不確定。對90篇隨機對照試驗的結局數據不完整（隨訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）、其他等方面的評估為不確定；對病人實驗人員實施盲法（實施偏倚）和對結局評估者實施盲法（測量偏倚）的評估為高。

2.4.2 非隨機對照研究評分 對于非隨機對照試驗采用TREND聲明進行偏倚風險評估，從評估結果中可知被評為9，9.5，10.5分的研究各1篇；被評為8分的有2篇；被評為7.5，11.5分的各3篇。

2.4.3 觀察性研究的評分 根據SUMARI評估原則，4篇病例報告有1篇^[80]的評價結果是3個Yes，被評為等級B，其他的3篇^{[18-19，81]}被評為等級C。

2.5 聯合用藥說明

大株紅景天注射液聯合其他藥物治療疾病的藥物有磷酸肌酸鈉、舒血寧注射液、刺五加注射液、奧扎格雷鈉、依達拉奉、前列地爾、硝酸甘油、丹參注射液、阿托伐他汀片、烏司他丁注射液、銀杏達莫注射液、脈血康膠囊、阿司匹林腸溶片、硝酸異山梨醋、波立維、血塞通注射液等。

2.6 所有納入研究試驗組中ADR/AE的報告情況分析

2.6.1 所有報告ADR的納入研究年份分布 2011至2015年平均每年大約有3例ADRs報告的發生，最多的是2014年報告了有6例ADRs的發生，見圖5。

2.6.2 ADRs發生的具體情況 試驗組有23例發生ADR，其中以頭疼發生最多，一共6例。其次為頭暈、心悸各4例。1篇^[19]病例報告使用大株紅景天注射液患者發生大面積腦梗死的不良反應。由于該患者屬于高齡患者，且患有冠心病、高血壓，同時使用抗凝血藥物，因此大面積腦梗死的發病機制有待進一步探索。另外一篇病例報告^[18]，報告使用大株紅景天注射液后出現過敏性休克，文中已經明確說明該患者非過敏體質且認為是由于使用了大株紅景天注射液后才出現過敏性休克，但是該女患年齡大，且有冠心病、高血糖病史。2篇病例報告，均來自臨床一線，均被判斷為由大株紅景天注射液導致的不良反應，但是2例患者均屬高齡患者，且有冠心病、高血壓、高血糖等基礎疾病，同時合并使用多種西藥，而報告者在判斷ADR因果關系時，并沒報告是否遵循國家藥品不良反應報告和檢測管理辦法判斷標準^[82]，且未分析是否和合并疾病以及合并用藥、溶媒等多種其他可能導致這種不良結局的因素，見圖6。

2.6.3 所有納入研究中試驗組發生ADRs在各大系統的分布 試驗組中發生的ADR主要分布在神經系統（10例）和心血管系統（5例），見圖7。

2.6.4 各系統ADRs的發生情況 神經系統：本項研究共出現10例神經系統病變的患者，其中發生頭暈的有4例^{[20，25，43]}，發生頭痛的有6例^{[17，70，73，80]}。1篇研究^[20]報告試驗組發生1例頭暈，對照組發生了2例頭暈。1篇研究^[25]報告在試驗組發生2例頭暈，在對照組發生3例頭暈、惡心的現象。1篇研究^[43]報告在試驗組發生1例頭暈，在對照組發生3例頭暈。并且試驗組、對照組都使用了他汀類、磷酸肌酸鈉等其他藥物，因此很難判斷該頭痛的發生與大株紅景天注射液的因果關系。1篇研究^[70]報告在試驗組發生2例頭痛，并且文中說明可能與硝酸脂類等擴血管藥物相關。1篇研究^[17]報告在試驗組發生4例頭脹痛，在對照組發生3例。

心血管系統：本研究中共發生7例心血管系統方面的不良反應，分別為心悸、血壓偏高、出血。1篇研究^[20]報告在試驗組出現2例心悸，在對照組出現3例心悸。1篇研究^[43]報告在試驗組出現2例心悸，在對照組出現2例心悸。1篇研究^[54]報告1位患者在使用大株紅景天注射液7 d后出現少量鮮紅的便血，不伴有腹痛史，但是其有痔瘡病史，且長期臥床及伴便秘。此外該篇研究報告有1位患者在使用大株紅景天注射液后血壓偏高，但是均未超過140/90 mmHg。

消化系統：本研究共報告了2例患者^[37]出現藥物性肝損傷的不良反應，在對照組也發生了2例。

呼吸系統：本項研究中2例患者出現嘴唇及口腔干燥不適^[25]，且考慮到其基礎病為慢性阻塞性肺系疾病，且在治療過程中除了使用大株紅景天注射液之外還有其他聯合用藥，且患者經停藥休息后口腔干燥癥狀消失，因此無法判斷該不良反應的發生與大株紅景天注射液有沒有直接關系，出現的不良反應最可能是由治療基礎性疾病所造成。

皮膚組織：本研究中出現了3例患者在皮膚組織上發生了不良反應，分別表現為皮膚瘙癢和皮疹。1篇研究^[43]報告發生皮膚瘙癢1例，阿司匹林腸溶片和他汀類藥物等抗血板^[83]以及溶脂類等可使機體產生過敏反應的藥物。1篇研究^[37]報告發生輕微的皮膚瘙癢1例，由于該研究并沒有嚴格的對照試驗，所以該患者出現的皮膚瘙癢與大株紅景天注射液的關系程度如何值得商榷，1篇研究^[44]報告發生皮疹1例，但是在使用大株紅景天注射液的同時也使用了溶脂、擴血管的藥物，因此不宜認為該不良反應的發生與大株紅景天注射液有直接關系。

綜上分析，本研究ADRs主要發生在神經系統，表現為頭暈、頭痛；其次發生在心血管系統，主要表現為心悸；同時某些不良反應也會出現在消化系統、呼吸系統、皮膚組織等。共有23位患者出現了大株紅景天注射液ADRs，所占比率為0.39%。通過以上分析發現此23位出現ADRs的患者中，有的不良反應的發生經過分析后，無法確認該患者發生ADRs是否與大株紅景天注射液有直接關系。

2.6.5 不良事件的發生情況 研究中共發生了222例不良事件，發生最多的為惡化（128例）?；颊咴诎l生這些不良事件時通?；加袊乐氐幕A疾病，并且文中也明確表示這些不良事件的發生與大株紅景天注射液沒有關系，見圖8。

3 討論

3.1 大株紅景天注射液超說明書的使用情況

本系統評價發現大量超出大株紅景天注射液的說明書所載適應癥，涉及到37個病種之多。說明書里面明確的用量用法是靜脈滴注，每次10 mL，加入250 mL 5%葡萄糖注射液中，每日1次，10 d為1個療程。初篩的隨機與非隨機對照試驗有101個，1篇^[84]未報告大株紅景天的具體用量；1篇^[46]報告的用量為2 g·kg^-1；4篇^{[30-31，85-86]}報告的使用量是5 mL·d^-1；5篇^{[22，52-53，74，87]}報告的使用量是20 mL·d^-1；4篇^{[27，47，49，72]}報告的使用量是40 mL·d^-1（1 mg的大株紅景天注射液約等于1 mL）。因此在大株紅景天注射液的使用劑量上，超出說明書文章的篇數并不多。研究中明確提出療程為10 d的研究有33篇。通過以上可知，研究中大株紅景天注射液的臨床應用，在所適應癥、療程和經過統計后溶媒的使用情況等方面，大株紅景天注射液的使用大部分沒有按照說明書規定的使用方法。

3.2 大株紅景天注射液發生不良反應的機制探討

根據現有檢索，本研究尚未發現有關大株紅景天發生ADR的人體機制研究，但該藥相關的長期毒性試驗未發現有明顯毒性^[88]。另外該藥的Ⅲ期臨床試驗報告有8例過敏反應，但是分析發現均由于患者高敏體質造成，對肝腎功能、血尿便常規、心電圖均無不良影響^[88]。絕大多數草藥注射劑的成分復雜，制劑工藝的提純度很難達到很高，同時制劑的添加劑、助溶劑、微粒等使注射劑的成分變的更加復雜，很可能會誘導過敏反應、輸液反應、肝腎損害等不良反應/不良事件。因此，作為草藥注射劑之一的大株紅景天注射液，由于其靜脈滴注的使用方法，以及和其他草藥制劑大同小異的制備工序，其在臨床實際應用中，同類草藥注射劑容易發生的ADR，應該是本藥應用過程中重點關注的內容。

3.3 ADRs/AEs的報告分析

本系統評價報告盡可能參考了Liliane Zorzela等^[89]制定的最新安全性系統評價的報告規范，但由于沒有定量合成，所以有些條目并不完全適用。藥品的不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量的情況下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應^[90]。藥物不良事件（adverse event，AE）是指藥物治療期間所發生的任何不利的醫療事件，該事件與所使用的藥物之間不一定具有因果關系。有關ADRs的研究方法有傳統的藥物流行病學研究方法、病例對照研究衍生的新方法、循證藥學、定性研究方法等^[91]。藥物不良反應的發生有五大關聯度^[91]，分別是肯定、很可能、可能、不太可能、不可能等，因此研究ADRs時務必嚴格區分它們的關聯。

本研究發現報告大株紅景天注射液ADRs的文獻有以下特點：一是大部分研究并沒有報告ADRs；其次是ADRs的報告往往是在文章的末尾進行簡單的描述，沒有對ADRs進行相應的分析；再次文中對于大株紅景天注射液ADRs的評估，文中未報告是否嚴格按照評估方法進行因果關系判斷。為使大株紅景天注射液更好地服務于臨床，筆者提以下建議：一是，醫者嚴格區別不良反應、不良事件并且勇于上報ADRs/AEs；二是，研究者可以對ADRs進行多方面細致地分析，而不是簡單地告訴讀者有多少例患者發生了某某不良反應。

3.4 啟示

所有研究報告均為中文，未發現與此相關的英文文獻報告，可能存在語言偏倚；所有的研究均得到了陽性結果或者等效結果，沒有陰性結果的出現，結果可能存在發表偏倚。初篩的90個隨機對照試驗中，除了9項研究描述了具體的隨機方法，其余的研究均未說明，均未提及分配隱藏，均存在選擇性偏移的可能。

隨機對照研究有10篇研究，只有2條項目的評估為“低風險”，其他研究的評估項目全為“不確定”或“高風險”。非隨機對照試驗研究的評分集中在7.5～10.5分。觀察性研究的評估結果大部分為1～3個Yes，1項研究的評估結果為0個Yes。因此根據質量評估標準，本研究所納入的研究質量普遍不高，提醒未來研究者在開展相關臨床研究時，應該嚴格設計、實施和測量，并如實報告結果，才有可能提升整體的臨床研究水平，凸顯出該藥療效和安全性評價的客觀性。雖然散見一些來自臨床一線的該藥的不良反應報告，但是由于其報告的不規范，以及因果關系判斷不明確，因此對于臨床實踐的參考價值有限。希望未來臨床一線的報告者，能夠加強對ADR的識別、判讀以及規范報告程序的學習。為了能夠全面而系統地發掘該藥的安全性證據，進一步開展主動監測，需要藥企、政府、醫療工作者的通力配合，從而實現動態的長期的監測，為百姓安全用藥提供保障。

總之，通過循證醫學系統評價的方法和技術，獲得大株紅景天注射液安全性評價的相關證據，這對于大株紅景天注射液的臨床應用和推廣具有一定的參考價值。

[致謝]該項研究的完成得到崔瑞昭、王冀東、陳紅玉、陳媛媛等同學的幫助。

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[責任編輯 曹陽陽]