丹參及其制劑與抗凝血藥、溶血栓藥聯合應用研究進展

田園

【摘 要】本文主要對丹參及其制劑和肝素、華法林、阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷、尿激酶聯合應用的作用機制、不良反應等方面做一綜述，為丹參在臨床的合理應用提供依據。

【關鍵詞】丹參；抗凝血藥；抗血小板藥；纖維蛋白溶解藥；聯合應用

丹參來源于唇形科植物，是丹參的干燥根及根莖，其復雜的藥理活性使其在臨床中應用廣泛，本文就丹參與常用抗凝血藥、溶栓藥聯用的作用機制、不良反應等方面做一綜述，為丹參的合理應用提供依據。

1 丹參與抗凝血藥

1.1 丹參與肝素

程霞、黃華民等研究發現丹參與低分子量肝素鈣聯合使用可以有效預防剖腹產及婦科腫瘤術后深靜脈血栓栓塞性疾病[1-2]。因為丹參具有AT-Ⅲ活性，而肝素的抗Xa作用較強，抗凝血酶作用較弱，對AT-Ⅲ依賴性較小，且肝素超聲霧化吸入可以促使AT-Ⅲ上升，故兩者聯用有較強的抗凝作用。同時，低分子肝素鈣生物利用度、半衰期都比較有優勢，可使體內、體外、動靜脈血栓的形成受到抑制，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合，因而在發揮抗血栓作用時，不易引起出血。

1.2 丹參與華法林

華法林是雙香豆素類的抗凝藥，在臨床上主要用于血栓栓塞性疾病的治療，對于下肢深靜脈血栓、肺血栓等疾病具有較理想的效果。而丹參多年來一直是治療心腦血管疾病的常用中藥，同樣具有抗凝效果，可與華法林發生協同作用，增強其抗凝作用。易丹、羅曉波研究表明復方丹參滴丸聯用華法林后，后者的藥動學參數：Cmax、AUC0-144、AUC0-∞、t1/2顯著增加（P<0.05），CL/F顯著減?。≒<0.05）[3]。但Lo[4]的研究結果推測，丹參和華法林因被相同的肝藥酶代謝產生競爭性抑制現象，最終使華法林Cmax升高，藥動學參數發生變化，延長了凝血時間。

丹參與華法林聯用后，發生自發性出血的可能性增大。Yu等發現在聯合使用華法林和丹參時，病人的凝血酶原時間（PT）能達到正常治療范圍的2-3倍，約超過60S。Lzzat也報道采用心臟瓣膜置換術，同時服用華法林和丹參抗凝的患者，可出現胸痛、呼吸短促、大量胸腔積液，凝血酶原國際標準比值可超出正常治療范圍2-3倍，約為8.4[5]。因此在治療中，患者如果在使用華法林后，出現凝血酶原時間顯著延長甚至大出血時，應考慮到是否同時聯用了其他具有抗凝作用的藥物。

2 丹參與溶血栓藥

2.1 丹參與抗血小板藥

2.1.1 丹參與阿司匹林

丹參可以通過擴張血管降低外周阻力，還能改善血液流變學異常，另外也有輕度抑制中樞神經系統的作用。阿司匹林通過抑制血小板部位的環氧化酶，減少血栓素A2（TXA2）的生成而發揮抗血小板聚集作用。因此，丹參與阿司匹林聯用可增強其治療血栓栓塞性疾病的療效。Lai等則發現復方丹參滴丸和阿司匹林可以產生協同作用，共同來抗血小板聚集[6]。同樣，臨床研究證實，無論患者是否具有冠心病，復方丹參滴丸聯合阿司匹林的抗血小板聚集作用，均優于單用阿司匹林的患者[7]。

除影響到血小板的功能外，秦玉祥[8]研究發現丹參滴丸聯合腸溶阿司匹林可明顯改善糖尿病人的TG、HDL-C（P<0.05），顯著降低糖尿病人的TC（P<0.01），提示丹參滴丸聯合腸溶阿司匹林治療糖尿病血脂紊亂療效顯著。

2.1.2 丹參與雙嘧達莫

雙嘧達莫也是臨床常用的抗凝血藥，它是通過抑制磷酸二酯酶（ADP），增強腺苷酸環化酶活性而提高血小板內cAMP水平，發揮抑制血小板聚集的作用。此外也能發揮增加血管前列環素（PGI2）生成及抑制血小板TXA2生成的作用。丹參能抑制細胞內ADP，使血小板內cAMP分解減少而抑制血小板聚集。

趙磊發現[9]，采用雙嘧達莫聯合丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS）治療冠心病心絞痛能更好地改善血流速度，具有明顯的治療效果。聯用后患者左回旋支、右冠狀動脈血液流速、收縮壓、舒張壓較只采用前者明顯改善（P<0.05）。

雙嘧達莫可以發揮擴張小血管（直徑小于200μm）的作用。這一作用主要通過阻止了內皮細胞和紅細胞攝取腺苷，減少了擴血管物質腺苷的降解而實現的[10]。另一方面，丹參水溶性提取物STS也可以改善血液流變學，而且作為中藥制劑，作用相對溫和，不良反應相對較少。兩者聯用可加快血流速度，同時對心臟功能影響較小，全身不良反應發生率低，患者也能產生良好的耐受性，比單用兩個藥具有更理想的效果。

2.1.3 丹參與氯吡格雷

氯吡格雷主要通過抑制ADP介導的血小板活化作用，不可逆的抑制血小板的黏附與聚集。其抗血小板的作用比較強，但必須經口服并且在肝藥酶的作用下才具有活性。臨床中主要用于防治急性冠脈綜合征、冠心病PCI患者術中及術后的血栓栓塞性疾病[11-14]。但該藥目前已經出現部分病人的耐受現象，稱為“氯吡格雷抵抗”，即在規律服藥下，仍可能發生急性心血管事件。

陳希偉[15]等通過對氯吡格雷抵抗患者的研究發現，氯吡格雷聯合復方丹參滴丸，在不同的給藥時間內（治療前、7天、30天），血小板聚集水平由（8.9±3.7）Ω依次降至（4.2±3.1） Ω和（4.3±2.8）（誘導劑為ADP），表明復方丹參滴丸干預前后，血小板聚集水平顯著降低（P<0.05），同時受試者不存在機體主要臟器出血其他并發癥。這一結果表面采用復方丹參滴丸是氯吡格雷耐受患者的又一理想選擇，同樣可以顯著抑制血小板的聚集現象，預防血栓形成。

朱艷芳等[16]則發現，高血脂癥小鼠體內血小板高度活化，復方丹參片聯合氯吡格雷使用，可以顯著增強后者抑制血小板活化的作用，即顯著降低該癥模型小鼠活化血小板比率、中性粒細胞-血小板聚集率和單核細胞-血小板聚集率的作用，提示兩者聯合同樣具有協同作用。

2.2 丹參與纖維蛋白溶解藥

2.2.1 丹參與尿激酶

王天才[17]等通過對90例腦血栓病人分組采用丹參注射液、尿激酶聯合丹參注射液治療發現，兩者合用較單用丹參注射液能使腦血栓患者NIHSS得分顯著降低，提示尿激酶聯合丹參注射液能夠顯著改善腦血栓患者的神經功能，臨床效果顯著，值得借鑒。

尿激酶能夠直接激活纖溶酶原，降解纖維蛋白，達到溶解血栓的效果。但尿激酶的血漿半衰期較短，溶栓后殘存的血栓仍對血液有較強的促凝作用，血漿中纖溶酶原激活物抑制物升高，導致纖溶后呈現高凝狀態[18-21]。丹參注射液的主要成分丹參素可以抑制血小板聚集，降低血漿中TXA2的水平；丹參酮及丹參素對血栓形成也有抑制作用，同時還有抗氧化損傷作用，對機體微循環具有改善作用。

3 小結

丹參作為傳統中藥，既有水溶性有效成分，也有脂溶性有效成分，雖成分和作用靶點均比較復雜，但療效確切，不良反應較少，所以臨床上常常與其他藥物合用，也就為出現聯合用藥的不良反應埋下了隱患。本文通過對丹參與常用抗凝血藥、溶血栓藥物聯合作用的總結，為丹參的合理應用提供了一定的理論依據。

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