左心輔助裝置表層氧化鈦薄膜與血液相容性的研究進展

田琨++武亞東++梁法禹

[摘要] 鈦及鈦合金，由于其表面自然形成了一層薄的氧化鈦膜，因而具有較好的血液相容性。鈦合金制備的左心輔助裝置對挽救心力衰竭患者生命有十分重要的作用。本文簡述了生物材料表面形成血栓的機制，并綜述了氧化鈦薄膜的研究進展及應用現狀，同時對生物材料的前景進行了展望。分析表明鈦及其合金具有良好的生物相容性主要歸功于表面附著的氧化層。

[關鍵詞] 氧化鈦薄膜；血液形容性；血栓；生物材料；鈦合金

[中圖分類號] R318.08 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）27-0163-03

心衰是各種心血管疾病的最終狀態，具有很高的發病率和死亡率，藥物治療效果十分不佳，最終需要心臟移植治療，然而令人惋惜的是，心臟供體的缺乏以及供體與患者之間的不匹配，使醫生無可奈何[1]，而左心輔助裝置在心臟移植的過渡期及長期的使用過程中，對挽救患者生命起到了十分重要的作用[2-4]。但是左心輔助裝置在使用過程中仍然會遇到十分多的問題，如感染、出血、血栓的形成以及心率失常等危險事件，其中尤以血栓形成最為嚴重，所以使用具有良好抗凝血性能的生物材料在心衰終末期的治療中是十分重要的[5，6]。作為生物材料使用的鈦及鈦合金，由于其表面自然形成了一層薄的氧化鈦膜，因而具有較好的血液相容性[7，8]。但這種自然形成的氧化膜卻很薄，只有5～10 nm，因此會有很多的缺陷[9]，而人工合成的氧化鈦膜就會倍受關注。

1 生物材料表面形成血栓的機制

1.1 血液相容性的定義

血液相容性是指植入人體后的生物材料，不會導致血液的聚集，不會損傷血液的相關組分，也不會更換血液內環境的相關性質，故不會導致血液凝集、血液的溶血、血小板的損耗以及血小板的變質，也不會導致血液中相關蛋白的特性和結構的變化等，而這對于生物材料最終應用于患者是一個重要的指標。

1.2 血栓形成的機制

在臨床應用中出現血栓是左心輔助裝置面臨的重要問題，盡管如此仍未能完全闡明血栓形成的明確機制。通過分析相關原因可能有以下幾點：（1）具有預防血栓形成和抗凝血等保護機制是人完整的血管內皮細胞的特性，而非自身體內的生物材料表面則沒有這些功能，故血栓來源的一方面是左室輔助裝置的表面[10]；（2）額外的剪切力作用，如在裝置的進口部分和出口部分以及血泵內血液遭遇剪切力的時候，因為血液中的血小板、凝血途徑以及免疫細胞可以通過這種剪切力被激活，導致血液在身體局部以及全身出現高凝集狀態，進而形成了血栓在心室輔助泵和體內相關器官[11]；（3）與血栓形成緊密相關的還有心室輔助泵內的流體力學特性，然而它們之間卻又有十分復雜的關系，從而對血液內的不同成分造成不同的影響[12]。例如：在體的對比研究中發現，成人的心室輔助泵與小兒心室輔助泵，表現出了相似的幾何形態，然而卻由于不一樣的體積大小而表現出不同的結局，小兒心室輔助泵形成了很多血栓，而成人的心室輔助泵卻沒有血栓形成[13]。另外還有很多相關方面的研究也證明了這一觀點，說明減少血栓的形成可以通過流體力學分析技術改善心室輔助泵的研制；（4）血栓的形成也可以發生在血液低的剪切力和不流動的狀態下，如在臨床上發現了無血流的左心室內或通過左房插管也可導致血栓的形成；（5）心室輔助泵引起的感染也可導致血栓形成，如Holman WL等[14]研究發現，通過對HeartMate左心室輔助泵在臨床上的研究，出現感染的患者合并有神經系統事件發生的概率為43%，分析出現此現象的原因很可能是血液中細菌和內毒素導致了血栓栓塞，還有一種原因是引起的血栓栓塞是通過凝血系統與炎癥介質的互相作用。

經過幾十年的研究探索，異物觸發的凝血機制是目前許多研究者一致公認的。隨著生物材料植入的應用，作為一種異物，尤其是心臟血管等植入材料，如左心室輔助泵，當其與血液接觸時即開始了觸發凝血機制的研究。當生物材料接觸血液時，在其表面血栓形成的凝血機制是一個相當復雜的過程。首先發生在材料表面的是血漿蛋白的吸附，而使血細胞粘附和激活的是吸附的蛋白層，或通過血液中激活的凝血因子引發的凝血級聯反應，從而導致血栓形成[15]。在此過程中，蛋白的吸附是最先發生的，而促使凝血發生的重要點則是作為第一凝血因子的纖維蛋白原在生物材料表面的吸附與激活，當材料表面吸附纖維蛋白原后，通過凝血酶原的激活作用，促使結構構象發生變化，從而導致內部電子的釋放，進而對釋放的電子進行轉移，這樣纖維蛋白原就會分解為纖維蛋白單體，而纖維蛋白絲狀體則可在激活的血小板ⅩⅢ 因子的作用下聚合形成，進而收集血小板和紅細胞，促使其凝集、變形，最后導致血栓形成[16]。

2 氧化鈦薄膜目前的研究現狀

近十多年來對氧化鈦薄膜的血液相容性已經實行了十分系統與完善的研究，包含了不同的晶體結構（如：金紅石、銳礦鈦、板礦鈦型）[17，18]、不同的化學組成成分（非化學計量的氧化鈦膜，如摻入了鉈、磷等）[19]、不同的物理化學特征（如半導體、靜態及動態表面張力）[20]以及對蛋白粘附與變性、血小板激活與粘附、凝血因子的激活等的影響，還包括模擬的近似體內的植入試驗。研究已經發現，通過對生物材料的表面進行相應的表面改性，薄膜形成的厚度、半導體的特性以及表面所產生的張力是影響氧化鈦薄膜血液相容性的重要因素。如Chen JY等[19]、Huang等[8]研究發現薄膜摻雜氫、鉈、磷等元素或者增加氧化鈦薄膜的厚度，血液相容性也會隨之增強；Takemoto等[21]也專研于對氧化鈦薄膜血液相容性的干擾條件，發現氧化鈦薄膜的成分構成以及薄膜厚度很大程度上會干擾血小板的附著，以至于會遠超表面親水性的干擾，并隨著不斷增加薄膜的厚度，從而展現出很好的血液相容性；Huang等[8，22]使用許多制備薄膜的技術制備了一連串的氧化鈦薄膜，發現一種具有寬禁帶寬度的n型半導體是具有氧缺位的非化學計量比的TiO2-X薄膜的共同特性，可以明顯的抑制纖維蛋白原γ鏈C端398-411序列的暴露，進而減少了血栓的形成；Wang等[20]制備的氧化鈦薄膜，是使用離子束增強沉積技術，而其是一種n型半導體薄膜，表現為含氧的缺失，表面張力的色散分量的貢獻較小，而極性分量的貢獻較大，其粘附的血小板數量也很少，說明氧化鈦薄膜表現出了良好的血液相容性；Tsyganov等[23，24]制備了很多種結構的氧化鈦薄膜，利用了金屬等離子體浸沒離子注入和沉積的相關技術，發現金紅石型氧化鈦薄膜被磷注入其中后，其在血小板粘附和凝血時間的試驗中會表現出更好的血液相容性，由于磷離子被注入，且薄膜含有n型半導體的結構，從而抑制了電子從蛋白中轉移到改變表面性狀的材料表面，進而也抑制了生物材料表面會使黏附蛋白變性的發生，說明了其也表現出較好的血液相容性。

研究已經證實，隨著氧化鈦薄膜厚度的增加，且與蛋白之間有較低的界面能時，其表面粘附的血小板數量會相應減少，而決定界面能的關鍵因素是氧化鈦薄膜的半導體特性，因此具有n型半導體結構的氧化鈦薄膜或摻雜有氫、鉈、磷等元素的氧化鈦薄膜會有更好的血液相容性。

3 氧化鈦薄膜目前的應用現狀

鈦及鈦合金材料由于其表面形成的氧化鈦鈍化膜、良好的生物相容性、低彈性模量、高比強度、無毒無磁及其耐腐蝕性等特點，因此具有更適宜的生物醫用特性。它廣泛應用于人工關節（如髖、膝、肩、肘等關節）、骨創傷產品（如髓內釘、螺釘、固定板等）、脊柱矯形內固定系統、牙種植體、牙托、牙矯形絲、人工心臟瓣膜、人工心臟、介入性心血管支架、矯形器械等醫用材料[25]。

目前二氧化鈦還有一種特殊形式的存在，即介孔二氧化鈦納米材料，其孔徑大小在2～50 nm之間，擁有非常有序的孔道結構，孔徑分布規則，孔徑尺寸變化范圍較大，介孔形狀多樣，兼具光催化與介孔兩個特點，并具有很好的生物相容性，因此很多生物醫學研究者對此都具有很高的研究熱情，其在骨修復與移植的研究，癌癥的診斷與治療等方面都取得了一定的進步[26]。如Bjurten等[27]通過實驗驗證了介孔二氧化鈦納米管能夠非常好的改善成骨細胞的增殖和黏附，增強骨粘連的強度。張愛平等[28]運用涂覆法合成了銳鈦礦型的介孔二氧化鈦納米薄膜，并通過實驗驗證了此納米薄膜在紫外光照射下對胃癌細胞有很強殺傷力。Wu等[29]利用乙醇鈦在乙醇中水解的方法合成了表面積大，生物相容性好的球形介孔二氧化鈦納米粒子，并將其用于癌癥的診斷與治療。

4 總結與展望

血液和材料之間由于極其復雜的相互作用，因此想要設計出具有完全血液相容性的生物材料對于我們是很困難的，并且以我們現在所掌握的相關技術和機制，距離了解其中的全部機制還需要做很多工作。目前在生物材料血液相容性方面的相關研究機制及如何提高生物材料的血液相容性方面國內外的很多研究學者已經作了十分深入細致的研究探索。我國近年也有很多的研究報道并取得了一定的成果，但與國外相比，我們的技術水平還比較薄弱。因此，我國有必要加強對氧化鈦薄膜的研究投入，各個研究團體之間也應加大合作力度，早日研制出新穎的帶有創新性的生物材料，使血液相容性的研制和生物材料的創新應用方面取得令人矚目性的前景，促使我國在理論和應用領域方面達到國家先進水平，從而為人類的健康做出巨大的貢獻。

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（收稿日期：2016-07-08）