持續氣道正壓通氣對合并阻塞性睡眠呼吸暫停的難治性高血壓療效的Meta分析

方明亮+李松桃+劉家勉

[摘要] 目的 評價持續正壓通氣對合并阻塞性睡眠呼吸暫停的難治性高血壓的療效。 方法 利用計算機檢索PubMed數據庫、Medline數據庫、Cochrane圖書館以及中文生物醫學期刊數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、CNKI系列數據庫有關在聯合藥物基礎上應用持續正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停合并難治性高血壓（CPAP組）對比單純聯合降壓藥物治療（對照組）療效的中英文文獻，發表年限為1980年1月～2016年6月。按照納入標準、排除標準納入合格文獻并進行質量評價。采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。 結果 共納入7項隨機對照研究，共648例患者，其中有CPAP組328例，對照組320例。薈萃分析結果顯示CPAP組與對照組日間平均收縮壓、舒張壓及夜間平均收縮壓比較差異有統計學意義（P < 0.05），合并均數差（MD）及95%置信區間（CI）依次為：-4.26（-8.14，-0.38），-4.93（-9.18，-0.67），-2.60（-4.45，-0.75）；兩組24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、夜間平均舒張壓比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 藥物聯合CPAP治療難治性高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停較單純藥物治療能更好地降低患者日間血壓及夜間收縮壓，但藥物聯合CPAP對24 h平均收縮壓、舒張壓及夜間平均舒張壓的療效與單純藥物治療相當。

[關鍵詞] 持續正壓通氣；睡眠呼吸暫停；難治性高血壓；Meta分析

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（c）-0175-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of continuous positive airway pressure （CPAP） on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea （OSA） and resistant hypertension （RH）. Methods Randomized controlled trials about the patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension treated by CPAP， which published from January 1980 to June 2016， were searched from PubMed， Medline， Cochrane Library， Chinese Medical Current Contents， Wanfang database， Vip database and CNKI database. Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 software after the data of qualified studies were included in consistence with the criteria of inclusion and exclusion. Results There were 7 studies including 648 cases （CPAP group was 328 cases， control group was 320 cases） met the inclusion criteria. Results of Meta-analysis showed that there were significant difference （P < 0.05） between the CPAP group and control group in daytime systolic BP （SBP）， daytime diastolic BP （DBP） and nocturnal SBP. MD and 95% CI were -4.26（-8.14， -0.38）， -4.93（-9.18， -0.67）， -2.60（-4.45， -0.75）. However， there were no significant difference in the 24-hour ambulatory SBP， 24-hour ambulatory DBP and nocturnal DBP （P > 0.5）. Conclusion Patients with OSA and RH received drugs combined with CPAP therapy have lower daytime SBP， daytime DBP and nocturnal SBP than pure drugs therapy. Effects of drugs combined with CPAP therapy and pure drugs therapy on 24-hour average systolic pressure， diastolic pressure and mean diastolic pressure at night are the same.

[Key words] Continuous positive airway pressure； Obstructive sleep apnea； Resistant hypertension； Meta-analysis

隨著人口老齡化、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等的增多，難治性高血壓（resistant hypertension，RH）成為越來越常見的臨床問題。有研究表明阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）與RH明顯相關，在RH中睡眠呼吸暫停的發生率達71%～88%[1-3]。持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是目前治療睡眠呼吸暫停的有效方法。本研究旨在全面收集并嚴格篩選國內外針對OSA合并RH的患者采用CPAP的臨床研究，采用Meta分析的方法得到相關結論，以期指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型為臨床隨機對照試驗；②患者年齡為>18歲，性別、種族、國籍不限；③有明確的CPAP組和對照組分組（CPAP組：在聯合降壓藥物基礎上應用CPAP治療OSA合并RH患者；對照組：單純應用聯合降壓藥物治療），試驗分組的基線資料基本平衡；④臨床試驗有明確的開展時間和地點，發表年限為1980年1月～2016年6月，發表語種為中英文。

1.2 排除標準

①動物試驗；②納入研究前1周曾加入其他隨機臨床試驗；③僅有摘要或會議匯編者，因其提供信息不夠；④閱讀全文后原始文獻顯示研究設計不合理。

1.3 檢索策略

文獻來源于PubMed數據庫、Medline數據庫、Cochrane圖書館以及中文生物醫學期刊數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、CNKI系列數據庫，檢索年限為1980年1月～2016年6月。外文檢索詞包括：continuous positive airway pressure，resistant hypertension，refractory hypertension，difficult-to-treat hypertension，obstructive sleep apnea。限定語言為中文或英文，對象為“人”，英文文獻檢索限制試驗類型為隨機對照試驗。中文檢索詞：持續正壓通氣、睡眠呼吸暫停、難治性高血壓。同時閱讀納入文獻全文及參考文獻，輔以手工檢索可能遺漏的相關臨床隨機對照研究。

1.4 文獻質量評價

采用改良Jadad評分法從以下四個方面進行評估：①隨機序列的產生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。2名研究者分別完成對擬納入研究的分析評價后再進行交叉核對，如有不同意見則通過討論解決或者必要時請第三位研究者參與討論協商解決。

1.5 納入文獻的資料提取

文獻數據的提取內容包括：各研究的第一作者、文獻發表年份、研究對象來源人群特征、研究對象總例數、OSA嚴重程度[呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）<5為正常，5～15為輕度，16～30為中度，>30為重度]及CPAP組與對照組分配方案、干預方案，以及干預前后血壓情況。

1.6 統計學方法

采用Review Manager 5.3統計分析軟件進行數據分析。對連續變量數據資料，選擇均數差（mean difference，MD）為效應指標[4]，并定義P < 0.05時差異有統計學意義。對各項獨立研究的效應值進行異質性檢驗，若無統計學異質性（P > 0.05），采用固定效應模型進行分析；若存在統計學異質性（P ≤ 0.05），則尋找異質性產生的原因，異質性產生的原因不能解釋時，采用隨機效應模型。對Meta分析有統計學意義的結果，通過失安全系數評估發表偏倚程度。當α=0.05時，失安全系數用如下公式進行估計：Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k。其中k為納入研究的個數，Z為各獨立研究的Z值。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共有7項臨床隨機對照試驗納入分析，其中包括5篇英文文獻，2篇中文文獻。共納入648例患者，其中CPAP組328例，對照組320例。見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 24 h平均收縮壓 共有4篇文獻[6-7，9-10]比較了CPAP組與對照組治療后24 h平均收縮壓，CPAP組217例，對照組227例，MD=-7.30，95%CI：-15.44～0.83，Z=1.76，P=0.08，兩組間差異無統計學意義（圖1）。

2.2.2 24 h平均舒張壓 共有4篇文獻[6-7，9-10]比較了CPAP組與對照組治療后24 h平均舒張壓，CPAP組217例，對照組227例，MD=-5.05，95%CI：-10.60～ 0.49，Z=1.79，P=0.07，提示兩組間差異無統計學意義（圖2）。

2.2.3 日間平均收縮壓 共有5篇文獻[6-7，9-11]比較了CPAP組與對照組治療后日間平均收縮壓，CPAP組236例，對照組243例，MD=-4.26，95%CI：-8.14～-0.38，Z=2.15，P=0.03，兩組間差異有統計學意義（圖3）。失安全系數為33.77，表明至少需要33篇無統計學意義的研究結果才能使上述結論發生逆轉。

2.2.4 日間平均舒張壓 共有5篇文獻[6-7，9-11]比較了CPAP組與對照組治療后日間平均舒張壓，CPAP組236例，對照組243例，MD=-4.93，95%CI：-9.18～ -0.67，Z=2.27，P=0.02，兩組間差異有統計學意義（圖4）。失安全系數為116.90，表明至少需要116篇無統計學意義的研究結果才能使上述結論發生逆轉。

2.2.5 夜間平均收縮壓 共有5篇文獻[6-7，9-11]比較了CPAP組與對照組治療后夜間平均收縮壓，CPAP組236例，對照組243例，MD=-2.60，95%CI：-4.45～-0.75，Z=2.76，P=0.006，兩組間差異有統計學意義（圖5）。失安全系數為14.64，表明至少需要14篇無統計學意義的研究結果才能使上述結論發生逆轉。

2.2.6 夜間平均舒張壓 共有5篇文獻[6-7，9-11]比較了CPAP組與對照組治療后夜間平均舒張壓，CPAP組236例，對照組243例，MD=-5.79，95%CI：-11.54～-0.04，Z=1.97，P=0.05，兩組間差異無統計學意義（圖6）。

2.3 其他數據資料

鄧天明等[7]比較了CPAP組與對照組治療后平均動脈壓，CPAP組38例，對照組34例，治療6個月后CPAP組平均動脈壓為（126±2）mmHg，對照組為（146±2）mmHg。CPAP組治療6個月后與治療前相比差異有統計學意義（P < 0.05），對照組大部分患者血壓控制均不達標。

de Oliveira等[11]比較了CPAP組與對照組隨訪前后血壓的差值，CPAP組23例，對照組24例，24 h平均收縮壓下降10 mmHg和0.7 mmHg（P=0.035），24 h平均舒張壓改變差異無統計學意義。

3 討論

RH的病因多[12]，而OSA是RH的獨立危險因素[2]。大多數的高血壓患者和正常人一樣，晝夜血壓呈杓型。OSA患者在睡眠時，夜間的血壓下降被頻繁的呼吸暫停終止，血壓失去正常的晝夜節律，呈現“非杓型”血壓節律。有研究顯示OSA患者血壓與自身的AHI呈正相關，覺醒次數越多，睡眠階段轉換越頻繁，患者血壓就越高[13]。

OSA并發高血壓的發病機制非常復雜并且與系統性高血壓相比有一定的特殊性。主要有以下幾個機制：①與交感神經系統興奮相關，OSA患者在睡眠中發生的低氧和高碳酸血癥刺激中樞和外周化學感受器導致交感神經系統興奮，導致夜間睡眠時和覺醒以后的血壓升高[14-15]。②體內的炎癥水平與高血壓的發生有密切關系，hs-CRP在OSA患者體內明顯增高并且與OSA的嚴重程度相關[16]；炎癥細胞因子可損傷血管內皮細胞，增加血管阻力以及引起水鹽代謝紊亂共同導致高血壓的產生。③OSA患者長期夜間間歇性缺氧可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），RAAS的激活一方面使機體產生水鈉潴留，血管的功能性及器質性的改變會導致高血壓的產生；另一方面長期的RAAS的激活可以導致血管平滑肌增生肥厚，導致血管外阻力的增高，引起持續性血壓升高[1，17-19]。④OSA引起的慢性缺氧引起血管內皮損害使阻力血管內皮功能不全，血管舒張-收縮失衡導致高血壓[20]，且慢性間歇性缺氧引起血管內皮離子通道功能改變，引起血管持續性收縮。

CPAP治療可以改善患者睡眠時的低氧，緩解患者白天過度嗜睡、夜間覺醒和睡醒后的頭痛，減少對交感神經系統、RAAS系統的激活，減少缺氧對血管內皮的損害，從而減少對血管的刺激，減輕血管收縮，改善高血壓狀態。

本篇Meta分析結果顯示CPAP治療能降低日間血壓及夜間收縮壓，夜間舒張壓及24 h平均血壓與未使用CPAP組相比差異無統計學意義，其中的原因不清，可能與RH患者存在引起頑固性血壓升高的其他基礎疾病相關。

本篇Meta分析尚存在一定局限性。所納入的文獻樣本量較小，隨訪時間較短且終止隨訪時間不一致，文獻語種偏倚等因素影響，要謹慎對待本研究結論對臨床的指導意義。待今后更多設計嚴謹、細致、科學的高質量的前瞻性、多中心、大樣本量的隨機、雙盲臨床試驗，為更好地評價CPAP在合并OSA的RH患者中的治療價值，提供更多科學而寶貴的參考建議。

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（收稿日期：2016-07-12 本文編輯：李亞聰）