七氟烷在臨床麻醉中對心臟保護的應用及機制

覃英黃澤漢黃敏

【關鍵詞】心肌保護；七氟烷；機制

中圖分類號：R614文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.025

近年來，隨著社會的發展及環境的改變，使得冠脈疾病的一些相關危險因素如高血壓、高血脂、高血糖以及肥胖等的發病率與日俱增；伴隨人口老齡化，冠狀動脈疾病的患病率亦明顯增加，這使得心肌缺血和梗死在臨床圍手術期中常見。因此，吸入性麻醉藥心臟保護機制的研究倍受關注。七氟烷作為新型的吸入性麻醉藥，有以下優點：血/氣分配系數低，誘導和復蘇快，麻醉深度容易調節，對呼吸道刺激小，對循環的抑制輕等[1，2]。在圍術期有心肌梗死風險的患者行非心臟手術時，美國心臟病醫師協會已將七氟烷作為全麻醉用藥的推薦藥物[3]，因此受到臨床麻醉醫師的青睞。目前七氟烷已廣泛應用于臨床麻醉，筆者概述七氟烷在臨床麻醉中對心臟的保護作用及機制，旨在為臨床麻醉使用七氟烷提供參考。

1七氟烷的基礎研究

較早對七氟烷的研究，是Novalija等[4]學者用七氟烷預處理豚鼠的離體心臟灌流，發現其可以改善缺氧后心肌收縮力。Toller等學者通過小狗心肌缺血模型的研究，發現七氟烷預處理后可以縮小心肌梗死的面積，其機制極有可能為七氟烷促使心肌細胞的線粒體三磷腺苷（ATP）敏感的鉀通道開放[5]。而最近JiangJJ等[6]學者研究則發現，七氟烷后處理能明顯增加實驗大鼠的冠脈流量，改善功能恢復，降低Bax/Bcl2和CytC的磷酸化水平，減少線粒體損傷的嚴重程度及細胞凋亡的程度。七氟烷的這種保護作用機制可能是通過線粒體ATP敏感性鉀通道阻斷劑5HD阻止。而HussMK等人[7]也通過實驗發現，七氟烷能保護糖尿病大鼠心肌的灌注功能。張靜等人[8]對在體大鼠的研究結果也表明：七氟烷后處理能下調cleavedCaspase3凋亡蛋白的表達，抑制I/R損傷后的心肌細胞凋亡，發揮對在體大鼠心肌I/R損傷的保護作用。

2七氟烷在心臟手術中的應用

2.1在小兒先天性心臟病手術中的應用

在小兒先天性心臟病手術麻醉中采用七氟烷吸入誘導，麻醉深度易于控制，對心肌收縮力影響小，且不易引起心律失常。Russell[9]研究發現：七氟烷用于小兒先天性心臟病手術麻醉比氟烷更易維持血流動力學穩定。七氟烷用于嬰幼兒心臟手術圍術期，可以降低血漿cTnI、CK及CKMB水平，對患兒心肌起到保護作用[10]。何琛等人[11]采用全憑七氟烷吸入麻醉誘導，發現其對先天性心臟病患兒血流動力學的影響非常小，且氣管插管刺激反應輕。

2.2在冠狀動脈搭橋病人中的應用

七氟烷的心肌保護作用已有越來越多的研究報告，應用于體外循環和非體外循環冠脈搭橋手術具有明顯的心肌保護作用[12～15]。最近的研究提示七氟烷的心肌保護作用與其吸入濃度和手術種類的不同而有所差異，吸入1 MAC七氟烷預處理對心肌的保護作用有限[16]。在非體外循環冠狀動脈旁路移植術七氟烷能有效降低心肌損傷標志物而起到保護心肌功能的作用[17]。國內學者通過對需冠狀動脈搭橋患者采用七氟烷預處理后發現，患者術后血漿氨基末端腦鈉肽前體峰值濃度低、血漿肌酸激酶同工酶濃度低、心臟指數高、不良心血管事件的發生率低，對患者有明顯的心肌保護作用[18，19]。

3七氟烷在非心臟手術中對心肌的保護

有心肌梗死可能的病人在進行非心臟手術時，美國的心臟醫師協會推薦使用吸入性全身麻醉藥。國外臨床實驗表明：靜脈麻醉組給予丙泊酚而吸入麻醉組給予七氟烷0.25～2 MAC或者地氟烷0.33～2 MAC，吸入麻醉組的心肌梗死和死亡率明顯比靜脈麻醉組低[20]。國內王玲等人[21]也通過臨床實驗觀察冠心病患者非心臟手術中七氟醚預先吸入預處理對心肌保護的效果，她們選擇ASAⅡ～Ⅲ擇期全身麻醉下行上腹部手術的冠心病患者，隨機分為丙泊酚組（P組）和七氟醚組（S組），兩組誘導前分別吸入100%氧氣及4%七氟醚各10 min后誘導氣管插管，P組靶控輸注丙泊酚效應室濃度1.5～3 μg/ml，S組持續吸入七氟醚，維持呼末濃度1～1.5 MAC。檢測麻醉前基礎值、術畢即刻、術后6 h、12 h、24 h血清CKMB、cTnI、IL6、CRP濃度。結果發現術后6～24 h時點S組CKMB、cTnI、IL6、CRP濃度明顯低于P組（P<0.05）。證實七氟醚預先吸入麻醉對冠心病患者行非心臟手術具有更好的心肌保護效果。

4七氟烷心肌保護作用的可能機制

4.1激活KATP通道

麻醉藥預處理（anestheticpreconditioning，APC）是指吸入的麻醉藥短暫作用于心臟，引起心臟對缺血再灌注損傷的耐受狀態。七氟烷在麻醉預處理過程中，缺血致使心肌線粒體膜上ATP敏感的鉀通道激活、細胞內K+外流，一氧化氮活性增強，促進了較早的復極化和較早的Ca2+內流的失活，減少Ca2+內流，減少心肌的“做功”，從而對心臟起到保護作用[22，23]。

4.2激活蛋白激酶C（PKC）及其異構體

Julier等人[24，25]通過研究發現，七氟烷激活了細胞內信號傳導通路，蛋白激酶C（PKC）及其異構體，誘導5AMP激活的蛋白激酶（AMPK），繼而激活下游靶基因eNOS。AMPK抑制劑復合物C使AMPK的磷酸化水平和eNOS的表達降低，消除了七氟烷的心臟保護效應。給予ROS清除劑M（2疏基丙?；└拾彼嵬瑯右部墒笰MPK的磷酸化水平和eNOS的表達降低，從而證明ROS釋放在七氟烷誘導中有心肌保護作用。

4.3抑制凋亡信號通路

七氟烷在麻醉預處理過程，可減輕大鼠的心肌IR損傷，使心肌Akt 活化水平提高，減少心肌細胞凋亡而起到保護心肌的作用[26]。七氟烷后處理增加I/R損傷后心肌ATP含量，抑制pAMPKcc的激活，改善心肌能量代謝，進而下調cleaved，Caspase3凋亡蛋白的表達，抑制I/R損傷后的心肌細胞凋亡，發揮對在體大鼠心肌I/R損傷的保護作用[8]。

4.4活化環氧化酶2

有學者通過實驗發現在泵入環氧化酶2（COX2）的抑制劑2NS398后，能使七氟烷的心肌保護作用明顯減弱。由COX2介導的PGE和PGI2與KATP通道（參與心肌保護）的開放密切相關。COX2的活化可能是KATP通道開放相關的一個重要原因[27]。

綜上所述，七氟烷對心肌的保護作用已不斷得到證實，其在心臟手術及非心臟手術的麻醉中已廣泛應用。進一步研究七氟烷對心肌的保護機制是今后研究的重點。在老年人和小兒的手術麻醉以及ICU患者的鎮靜鎮痛中，七氟烷也具有廣闊的臨床應用前景。在確?；颊哐鲃恿W穩定的前提下，進一步探索七氟烷的濃度與保護效應之間的關系，為七氟烷在臨床麻醉中能被更安全、廣泛地應用提供借鑒。

參考文獻

[1]Okutomi T，Whittington RA，Stein DJ，et al.Comparison of the effects of sevoflurane and isoflurane anesthesia on the maternalfetal unit in sheep[J].J Anesth，2009，23（3）：392398.

[2]Kerssens C，Gaither JR，Sebel PS.Preserved memory function during bispectral indexguided anesthesia with sevoflurane for major orthopedic surgery[J].Anesthesiology，2009，111（3）：518524.

[3]Fleisher IA，Beckman JA，Brown KA，et a1.ACC/AHA 2007 Guidelines on P erioperative Cardiovascular Evaluation and care for Noncardiac Surgery：Executive Summary：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2007（50）：17071732.

[4]Novalija E，Fujita S，Kampine JP，et al.Sevoflurane mimics ischemic preconditioning effects on coronary flow and nitric oxide release in isolatedhearts[J].Anesthesiology，1999，91（3）：701712.

[5]Toller WG，Kersten JR，Pagel PS，et al.Sevoflurane reduces myocardial infarct size and decreases the time threshold for ischemic preconditioning in dogs[J].Anesthesiology，1999，91（5）：14371446.

[6]Jiang JJ，Li C，Li H，et al.Sevoflurane postconditioning affects postischaemic myocardial mitochondrial ATPsensitive potassiumchannel function and apoptosis in ageing rats[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2016，43（5）：552561.

[7]Huss MK，Chum HH，Chang AG，et al.The Physiologic Effects of Isoflurane，Sevoflurane，and Hypothermia Used for Anesthesia in Neonatal Rats （Rattus norvegicus） [J].J Am Assoc Lab Anim Sci，2016，55（1）：8388.

[8]張靜，余鵬，余樹春，等.七氟烷后處理對在體大鼠心肌能量代謝的影響[J].中華實驗外科雜志，2015，32（6）：1472.

[9]Russell IA，Miller Hance WC，Gregory G，et al.The safety and efficacy of sevoflurane anesthesia in infants and children with congenital heart disease[J].Anesth Analg，2001，92（5）：11521158.

[10]郭訓，李恒，劉玉妍，等.七氟烷吸入麻醉對嬰幼兒心臟手術圍術期心肌損傷標志物的影響[J].中國體外循環雜志，2014，12（2）：103105，109.

[11]何琛，韓丁，劉亞光，等.全憑七氟烷吸入麻醉誘導對先天性心臟病患兒血流動力學的影響[J].中國醫藥，2015，10（10）：14271430.

[12]Ceyhan D，Tanriverdi B，Bilir A.Comparison of the effects of sevoflurane and isoflurane on myocardial protection in coronary bypass surgery[J].Anadolu Kardiyol Derg，2011，11（3）：257262.

[13]Frssdorf J，De Hert S，Schlack W.Anaesthesia and myocardial ischaemia/reperfusion injury[J].Br J Anaesth，2009，103（1）：8998.

[14]Bignami E，Landoni G，Gerli C，et al.Sevoflurane vs.propofol in patients with coronary disease undergoing mitral surgery：a randomised study[J].Acta Anaesthesiol Scand，2012，56（4）：482490.

[15]Yao YT，Li LH.Sevoflurane versus propofol for myocardial protection in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery：a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Chin Med Sci J，2009，24（3）：133141.

[16]Zitta K，Meybohm P，Bein B，et al.Cytoprotective effects of the volatile anesthetic sevoflurane are highly dependent on timing and duration of sevoflurane conditioning：findings from a human，invitro hypoxia model[J].Eur J Pharmacol，2010（645）：3946.

[17]Guerrero Orriach JL，Galán Ortega M，Ramirez Aliaga M，et al.Prolonged sevoflurane administration in the offpump coronary artery bypass graft surgery：beneficial effects[J].J Crit Care，2013，28（5）：879.e138.

[18]楊雙梅.七氟烷復合丙泊酚預處理對不停跳冠狀動脈搭橋手術患者心肌的保護作用[J].中國醫學創新，2010，7（34）：3940.

[19]朱素潔，張蕾，鄒田田，等.七氟醚預處理對體外循環下冠狀動脈搭橋術患者心肌保護作用的系統評價[J].循證醫學，2012，12（4）：236240.

[20]Fochi O，Bignami E，landoni G，et al.Cardial Protection by Volatite anesthetics in noncardiac surgery .A metaanalysis Minerva Anestesiol，2007，73（Suppl 2）：S26.

[21]王玲，畢燕琳，叢麗，等.七氟醚預處理對老年冠心病患者非心臟手術心肌保護的臨床研究[J].中國現代醫學雜志，2013，23（21）：9396.

[22]Lu X，Liu H，Wang L，et al.Activation of NFkappaB is a critical element in the antiapoptotic effect of anesthetic preconditioning[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296（5）：H1296304.

[23]An J，Rhodes SS，Jiang MT，et al.Anesthetic preconditioning enhances Ca2+ handling and mechanical and metabolic function elicited by Na+-Ca2+ exchange inhibition in isolated hearts[J].Anesthesiology，2006，105（3）：541549.

[24]Julier K，da Silva R，Garcia C，et al.Preconditioning by sevoflurane decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunction incoronary artery bypass graft surgery：a doubleblinded，placebocontrolled，multicenter study[J].Anesthesiology，2003，98（6）：13151327.

[25]Okusa C，Miyamae M，Sugioka S，et al.Acute memory phase of sevoflurane preconditioning is associated with sustained translocation of protein kinase Calpha and epsilon，but not delta，in isolated guinea pig hearts[J].Eur J Anaesthesiol，2009，26（7）：582588.

[26]薛紅，劉金東，唐瑩，等.七氟烷預處理對糖尿病大鼠離體心肌缺血再灌注損傷的影響[J].江蘇醫藥，2016，42（1）：46，16.

[27]Tosaka S，Tosaka R，Matsumoto S，et al.Roles of cyclooxygenase 2 in sevoflurane and olprinoneinduced early phase of preconditioning and postconditioning against myocardial infarction in rat hearts[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2011，16（1）：7278.

（收稿日期：2016-03-21修回日期：2016-08-30）

（編輯：梁明佩）