阿立哌唑對利培酮所致兒童和青少年精神分裂癥患者高催乳素血癥的影響

涂亞婷++++++陳海波++++++梁鋒

[摘要]目的 探討阿立哌唑對利培酮所致兒童和青少年精神分裂癥患者高催乳素血癥的療效及安全性。方法 收集本院2012年10月～2014年2月符合入組標準的兒童和青少年精神分裂癥患者73例，將其分為研究組（37例）和對照組（36例）。兩組沿用原有抗精神病藥物，研究組加用阿立哌唑5 mg/d治療，持續8周。分別于入組前、入組第4、8周末檢測血清催乳素水平，同時采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）和治療副反應量表（TESS）評定精神病性癥狀及藥物不良反應。結果 治療第4、8周末，研究組血清催乳素水平較入組前及對照組顯著降低（均P<0.05）；對照組入組前后血清催乳素水平差異無統計學意義（均P>0.05）。兩組入組前后PANSS、TESS評分比較，差異無統計學意義（均P>0.05）。結論 小劑量阿立哌唑可有效降低利培酮所致兒童和青少年精神分裂癥患者血清催乳素水平升高，且未增加藥物不良反應。

[關鍵詞]精神分裂癥；兒童和青少年；阿立哌唑；利培酮；催乳素

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（c）-0134-03

[Abstract]Objective To explore the effect of Aripiprazole in the treatment of hyperprolactinemia caused by Risperidone in children and adolescent schizophrenics.Methods 73 children and adolescents with schizophrenia in our hospital from October 2012 to February 2014 were divided into study group （n=37） and control group （n=36）.Patients in control group continued to receive the previous therapeutic schemes，and patients in study group received Additional aripiprazole （5 mg/d） for 8 weeks.The serum prolactin （PBL） level was measured at baseline and at the end of 4th and 8th week，and clinical symptoms and adverse reaction were assessed with the positive and negative syndrome scale （PANSS） and the treatment emergent symptom scale （TESS） at the same time.Results At the end of 4th and 8th week，the levels of serum PRL in study group were significantly decreased than those of baseline and the levels of control group （all P<0.05）.The serum PRL level did not change during the study period in control group （all P>0.05）.Furthermore，no difference was found between the two groups in the scores of PANSS and TESS at each time point （all P>0.05）.Conclusion Aripiprazole can effectively downregulate the increased serum PRL caused by Risperidone in children and adolescent schizophrenic patients without affecting the adverse drug reaction.

[Key words]Schizophrenia；Children and adolescents；Aripiprazole；Risperidone；Prolactin

利培酮是目前精神科臨床常用的非典型抗精神病藥之一，其對精神分裂癥陽性、陰性癥狀均具有較肯定的治療作用。但利培酮可導致血清催乳素（PRL）增高[1]，引起泌乳、閉經、體重增加[2-3]以及骨質疏松和垂體瘤[4]等藥物副反應，極大地影響了精神分裂癥患者治療的依從性。兒童和青少年時期（兒少期）正值個體心理和生理發育成熟的關鍵時期，故這些藥物副反應對于兒少期精神分裂癥患者的影響尤為突出[5-6]。阿立哌唑作為一種作用機制獨特的新型抗精神病藥物，具有多巴胺功能平衡拮抗作用，對代謝及內分泌系統的影響較少[5]。近年來，相關文獻報道，小劑量阿立哌唑具有治療其他抗精神病藥物引起的高催乳素血癥（>30 μg/L）的作用[7-9]。本研究分析合并使用小劑量阿立哌唑降低利培酮所致兒少期精神分裂癥患者PRL水平升高的效果，為臨床用藥提供實踐指導。

1資料與方法

1.1一般資料

收集本院2012年10月～2014年2月住院的兒少期精神分裂癥患者，納入標準：①符合國際疾病分類第10版（ICD-10）[10]的精神分裂癥診斷標準；②年齡8～17歲；③使用穩定劑量利培酮單一用藥≥4周，劑量為3～5 mg/d，入組前使用利培酮≤8周，精神病性癥狀已有所好轉，陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分<60分；④使用利培酮后體重增加>4 kg；⑤未合并使用其他抗精神病藥物及心境穩定劑，以及合用可能對血清PRL產生影響的藥物；⑥既往無嚴重軀體疾病如冠心病、高血壓、糖尿病以及嚴重肝腎功能損害。均由患者親屬簽署對本研究的知情同意書及兒童用藥知情同意書。

符合入組標準者共73例，將其分為合并阿立哌唑治療組（簡稱研究組）37例和維持治療組（簡稱對照組）36例。兩組在年齡、性別、身高、體重指數（BMI）、病程、利培酮劑量、PANSS評分等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。研究期間未限制患者的飲食和活動量。

1.2方法

本研究為期8周。①入組后對照組維持原有的利培酮治療方案；研究組則在利培酮治療方案基礎上合用阿立哌唑（商品名：博思清，成都康弘藥業集團股份有限公司），劑量為5 mg/d，服用方法為每晚餐后與利培酮同時服用。研究期間出現嚴重失眠的患者給予氯硝西泮2～4 mg口服，睡眠改善后停用；出現錐體外系不良反應而入組前沒有使用鹽酸苯海索的可加用鹽酸苯海索2～4 mg/d直至研究結束。②量表評定：于治療前、治療4周及8周末采用PANSS量表評定臨床癥狀，治療副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評定不良反應。由2名主治醫師獨立進行評定，一致性檢驗Kappa值為0.83。③PRL測定：分別在治療前、治療4周及8周末的早晨8時抽取空腹血5 ml，分離血清（低速離心機，科大創新有限公司，型號KDC-40），置于-20℃保存。PRL采用ELISA法測定，ELISA試劑盒購于武漢優爾生科技股份有限公司。④常規體檢：包括體重、血常規、尿常規、血生化及心電圖等，于治療前、治療4周和8周末進行。

1.3統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后血清PRL水平的比較

入組前，兩組PRL比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療第4周末，研究組PRL水平較入組前顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05）；對照組PRL水平與入組前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療第8周末，對照組PRL水平與入組前比較無明顯改變，而研究組PRL水平則進一步降低，與入組前比較差異有統計學意義（P<0.01）（表2）。

2.2兩組患者治療前后PANSS評分的比較

研究組入組前PANSS評分與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究組在第4周和第8周末的PANSS評分均較入組前水平有所下降，但與對照組比較差異無統計學意義（均P>0.05）（表3）。

2.3兩組患者不良反應發生率的比較

治療期間，研究組37例中8例（21.6%）出現不良反應，其中靜坐不能3例，失眠3例，頭痛2例；對照組36例中6例（16.7%）出現不良反應，其中失眠4例，頭痛2例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療期間血常規、尿常規、血生化及心電圖等檢查均正常。

3討論

抗精神病藥物引起的高催乳素血癥被認為與藥物阻斷中樞多巴胺D2受體相關[12]。阿立哌唑與D2有較強的親和力，并對D2受體有部分激動作用，被視為“多巴胺緩沖劑”[13-14]。多巴胺活動過度時，可減少其傳遞，而非全部阻斷；多巴胺功能低下時則起刺激作用[15]。阿立哌唑的這種藥理學特性使得其對PRL影響甚微，同時也顯示出它具有拮抗其他抗精神病藥引起PRL升高的作用。

本研究發現，在維持原有利培酮治療的基礎上合并使用小劑量阿立哌唑（5 mg/d）可有效降低兒少期精神分裂癥患者的高PRL水平（P<0.05）。治療前后兩組PANSS評分無明顯改變（P>0.05），提示阿立哌唑的D2部分激動作用在降低PRL的同時，并未削弱利培酮的治療作用。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），說明聯合使用小劑量阿立哌唑有良好的安全性。

本研究結果提示，合并低劑量阿立哌唑可有效改善利培酮所致兒少期精神分裂癥患者的高催乳素血癥，且未增加不良反應。本研究也存在一些不足，如樣本量較小、未作長期的隨訪觀察等。血清PRL恢復后能否適時停用阿立哌唑還需要進一步探討。

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