化療對卵巢毒性作用及生殖功能的影響

宋文嘉

【摘要】化療是治療惡性腫瘤的主要方法之一，越來越多的腫瘤患者病情得到緩解甚至早期者可治愈。但有關化療藥物所引起的多種不良反應和多器官損害，也是醫學界廣泛關注和重點研究的方向之一。本文主要就化療藥物對卵巢的病理學改變及生殖功能影響方面做一探究。

【關鍵詞】化療；卵巢；病理改變

化療是當今臨床用于免疫性疾病治療和惡性腫瘤治療的重要手段之一，故被廣泛應用與臨床。隨著化療的治療進展，很多惡性腫瘤患者可以長期存活甚至治愈，但是化療藥物對卵巢組織的毒性作用所引起的卵巢功能損害，進而導致女性過早絕經和不孕，嚴重影響了患者的生活質量。

1常用化療藥物對卵巢的毒性作用

由于不同的化療藥物的不同，其對卵巢組織的毒性作用也不相同。依據化療藥物對卵巢組織的損傷程度不同，將其分為：一直接對卵巢有損傷的藥物Ⅲ：代表藥烷化劑，如環磷酰胺，對性腺有明顯毒性作用，能加速原始卵泡啟動并行成熟卵泡轉化，使卵泡池耗竭。另有多項研究表明腳環磷酰胺可致雌孕激素水平低下，半數以上化療婦女出現閉經。二對卵巢損害近乎無的藥物，包括氨甲喋呤、氟尿嘧啶等，其作用主要針對分化期細胞。而此時卵巢中原始卵泡細胞尚處于靜止期，故幾乎不引起卵巢損害。③對卵巢損害作用未能明確的藥物H，如阿霉素、順鉑等藥物。

化療藥物中以烷化劑對全身各器官，特別是生殖系統的損傷最明顯，其中以環磷酰胺為例，其對性腺的毒性作用最顯著，尤其是對卵巢功能的影響不可忽視。Araya等將具有活性的環磷酰胺與人類卵巢顆粒細胞進行體外混合培養，培養結果顯示實驗組中的卵巢顆粒細胞中孕激素產生量較正常細胞明顯減少，同時該卵巢中卵母細胞的發育和分裂均受抑制。國外學者用相關動物實驗研究顯示：環磷酰胺可致大鼠卵巢組織中出現廣泛的卵泡閉鎖、血清孕酮及雌二醇降低，表明其對卵巢具有潛在毒性。國內相關報道如劉惠芬、楊冬梓等實驗顯示環磷酰胺對卵母細胞的顆粒細胞有破壞作用，造成雌二醇分泌減少。

在臨床治療上，化療藥物對患者的卵巢毒性作用也十分明顯。有國外學者報道稱對數百名化療后患者的卵巢組織取活檢后發現，其卵巢的卵泡數目有明顯減少，尤其是初級卵泡和次級生長卵泡，甚至出現卵巢無卵泡生長。Chapmanc以MVP（絲裂霉素、長春地辛、順鉑）方案治療霍奇金淋巴瘤，報道顯示化療前卵巢活檢示每（5×5）mm卵巢組織中含有18～55個原始和初級的卵泡，而化療后其原始和初級卵泡數下降至少于5個。

2化療與卵巢早衰（POF）

卵巢早衰（premature overy failure，POF）是指月經初潮年齡及第二性征發育正常的女性在40歲前出現閉經伴生殖器官萎縮，血清促卵泡素（FSH）和黃體生成素（LH）升高而雌二醇（E2）降低的一組臨床綜合征。臨床上化療藥物的周期性用藥，使原始卵泡的不斷減少，從而引起POF。有研究顯示使用如環磷酰胺類的化療藥物，患者常?？赡艹霈F月經失調、閉經及性生活不滿意等癥狀，嚴重者可引起不孕癥及POF。羅璐等研究發現烷化劑可使卵泡抗苗勒氏激素（AMH）表達減少，從而導致卵泡池內原始卵泡短期內大量發育并最終發生閉鎖，卵泡池中原始卵泡消耗增加，從而使卵巢儲備力明顯下降，而致卵巢功能衰竭。

3化療對卵巢損害的防治展望

綜上所述，化療對于卵巢的損害及生殖功能的影響是肯定的。烷化劑化療早期，卵巢的損害主要為原始卵泡急劇消耗，所以這一時期阻止原始卵泡的過度啟動是保存卵巢功能的重點；而隨著化療的周期性推進，卵巢局部血供障礙，顆粒細胞破壞明顯，雌、孕激素、促卵泡素和黃體生成素等性激素發生紊亂，臨床上可表現為月經周期異?；蚴情]經，或終將致POF。目前，有研究顯示，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）類似物，可在一定程度上減輕化療藥物對卵巢的損傷，但臨床上尚無消除化療藥物對卵巢組織損傷的有效措施，在確定化療方案之前，應重視對化療藥物的選擇和卵巢功能的保護，預防化療后POF的發生。因此，化療藥物對卵巢的毒性作用是復雜而長期的，而卵巢保護則應貫穿于化療各階段始末。