以關節炎為首發癥狀的結節病1例

唐小蓉+沈杰

【關鍵詞】 結節??；關節炎；首發癥狀；醫案

結節?。╯arcoidosis）是一種病理以非干酪樣壞死性上皮細胞肉芽腫為特征的，影響肺和淋巴系統的全身性肉芽腫疾病，目前病因不明。本病通常表現為雙肺門淋巴結病、肺部浸潤以及眼部和皮膚病變，全身器官均可累及。如果有結節紅斑、多發性關節疼痛、發熱和雙側肺門淋巴結腫大等四聯癥表現，稱為洛夫格倫綜合征（L?fgren's syndrome）。結節病起病隱匿，易誤診誤治。臨床表現缺乏特異性，以及對本病的認識不足是誤診的主要原因。肺結核、肺癌、淋巴瘤是結節病主要誤診疾病。結節病以關節腫痛為首發表現者并不多見，誤診為反應性關節炎（reactive arthritis，ReA）未見報道。筆者近期收治1例誤診為ReA的結節病患者，現報道如下。

1 病例資料

患者，女，41歲。因雙踝、雙肘、雙髖關節腫痛7個月，四肢皮膚散在結節紅斑2個月于2014年5月5日入院。2013年9月4日，患者尿頻、尿痛2周后出現雙髖、雙踝、雙肘關節疼痛，以雙踝腫痛明顯，每日傍晚有低熱。2013年9月23日外院查抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）

321 IU·mL-1，紅細胞沉降率（ESR） 34 mm·h-1；

血常規白細胞10.21×109·L-1，中性粒細胞百分比73.4%；尿白細胞（++），類風濕因子（RF）陰性，肝腎功能均正常。2013年9月23日擬“反應性關節炎”首次入院，查抗CCP抗體<

25 U·mL-1，ANA譜（ANA、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、Scl-70、抗SSA52抗體、抗核糖體P蛋白）陰性。骨盆X線片示：右側骶髂關節密度增高。胸部X線片示：兩肺未見活動性病變。MRI示：右踝關節積液，關節周圍軟組織水腫，右足底深層腱鞘少量積液。予雙氯芬酸鈉每次75 mg，每日

1次，口服；醋酸潑尼松每次3 mg，每日2次，口服；鹽酸乙哌立松每次25 mg，每日3次，口服。關節腫痛消失，ESR 6 mm·h-1，CRP 1.3 mg·L-1，

于2013年10月10日出院。門診隨訪，醋酸潑尼松逐漸減量，2013年12月初停服醋酸潑尼松，并加用昆明山海棠片。2014年3月再次出現雙踝明顯腫痛，四肢散在結節紅斑伴腫痛，加服甲氨蝶呤10 mg，每周1次。2014年5月初自覺活動后氣急、胸悶、干咳，于5月5日再次入院。入院查體：四肢皮膚散在皮下結節紅斑，直徑約2 cm，壓痛明顯，腋下、腘窩、腹股溝淺表淋巴結腫大。心肺及腹部查體無明顯異常。?？茩z查：雙踝腫脹、壓痛明顯，雙肘輕度腫脹壓痛，雙側“4”字征陰性。實驗室檢查：ESR 33 mm·h-1，CRP 22.4 mg·L-1。血常規、尿常規、糞常規、肝腎功能均正常。磷酸肌酸激酶（CK）50 U·L-1，ASO 215 IU·mL-1，血磷

0.91 mmol·L-1，血鈣2.2 mmol·L-1。梅毒過篩試驗、ANA、抗CCP抗體、RF、抗ds-DNA抗體均陰性。PPD試驗：1∶2000，1∶10 000陰性。2014年5月6日X線片示：兩側肺門增大模糊，左側位肺門投影區明顯增大，密度增高，淋巴結多發增大。診斷：結節病可疑。心電圖：竇性心動過速，ST-T輕度改變。2014年5月7日CT示：左肺下葉小結節影，右中葉小片狀浸潤影，兩肺散在不規則條索影，邊界稍模糊。兩肺門、縱隔多發淋巴結腫大，部分淋巴結融合。兩側無胸水。肺部結節病可能。腹部B超示：右腎積水、結石，膽囊已切除，膽總管未見擴張。肺功能檢測示：肺通氣功能基本正常。2014年5月7日皮膚病理檢查示：（右下肢皮下）結節病。診斷：結節病，洛夫格倫綜合征。給予醋酸潑尼松、甲氨蝶呤、沙利度胺、白芍總苷及環磷酰胺治療。3周后四肢皮膚散在結節紅斑消失，無壓痛。ESR 5 mm·h-1，CRP < 8 mg·L-1，出院隨訪，門診逐漸減量并停用醋酸潑尼松，繼以甲氨蝶呤、沙利度胺、白芍總苷維持治療，病情穩定。

2015年4月25日CT示：肺部結節病。兩肺門、縱隔多發淋巴結腫大，較2014年5月6日縮小。停止服藥，隨訪中。

2 討 論

結節病在我國發病率較低，男女之比為7∶5，好發年齡25～45歲，1/3～2/3發現本病時無癥狀，僅有胸部X線片表現，因而易被延遲診斷（平均推遲11.2周）；發病有季節性，高峰在春季，低峰在秋冬季[1-4]。本病通常表現為雙肺門淋巴結病、肺部浸潤以及眼部和皮膚病變，全身器官均可累及，病情呈急性、亞急性和慢性表現。急性發作的病例中，20%～50%表現為洛夫格倫綜合征。Grunewald曾報道514例被確診為結節病的患者，有98例為洛夫格倫綜合征[5]。目前，關于結節病的發病機制尚不清楚，免疫學異常表現為遲發性變態反應被抑制并有細胞免疫損傷和免疫球蛋白的異?；蛏?，典型的病理改變是非干酪樣壞死性上皮細胞肉芽腫形成，可見單核細胞浸潤和多核巨噬細胞，周圍伴有不同程度的膠原沉積。病理檢查有助于結節病的確診，但需排除結核病、淋巴系統腫瘤、肺部轉移瘤，或其他肉芽腫性疾病[6-7]。部分結節病患者有血清血管緊張素Ⅰ轉化酶活性增高，少數患者有高鈣血癥、高鈣尿癥。在美國胸科學會（ATS）與歐洲呼吸學會（ERS）結節病的共識中包括：

①原因不明；②多系統受累，以肺、眼、皮膚受損居多；③中青年發??；④病理表現為非干酪性上皮樣肉芽腫，排除其他已知疾??；⑤皮膚遲發型過敏反應受抑制，Th1反應增強。1993年中華醫學會呼吸病學會結節病學組對結節病的臨床及病理的修訂：①胸片顯示雙側肺門及縱隔對稱性淋巴結腫大（偶見單側肺門淋巴結腫大），伴或不伴有肺內網狀、結節狀、片狀陰影。必要時參考胸部CT進行分期；②組織活檢證實或符合結節??；③Kveim試驗陽性反應；④血清血管緊張素轉換酶活性升

高；⑤5TU PPD-S試驗或5TU結核菌素試驗為陰性或弱陽性反應；⑥高鈣血癥、高鈣尿癥，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細胞及其亞群的檢查結果等可作為診斷結節病活動性的參考。67Ga核素注射后，采用SPECT顯像或照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。具有①+②條或①+③條者可診斷為結節??；第④⑤⑥條為重要的參考指標。注意綜合判斷、動態觀察[6]。對于結節病的診斷，目前無金標準，通過綜合臨床、影像學、病理，并排除其他可致肉芽腫樣改變的原因后，方可確診[8]。治療上無統一方案，糖皮質激素目前仍然是主要的治療藥物，改善病情抗風濕藥也可選擇使用。對于沒有癥狀或癥狀不明顯的結節病患者，一般隨訪2年，并囑患者定期復查胸部采片及肺功能，急性期結節病常能自行緩解，若無進展則不需治療。胸內Ⅱ、Ⅲ期和癥狀明顯的

Ⅰ期結節病或累及胸外重要器官（如心臟、神經系統、眼）的患者，需糖皮質激素治療：推薦潑尼松每日30～50 mg口服，隨病情改善，逐漸減量至每日10～15 mg，維持8～12個月，再逐漸減量至停藥；若病情復發，則重復上述治療。不能耐受糖皮質激素或治療無效，可考慮使用細胞毒性藥物（如甲氨蝶呤）或其他免疫抑制劑；特異性腫瘤壞死因子-α抑制劑，如英夫利昔單抗等新藥其療效尚在研究中[9]。一項雙盲安慰劑對照交叉試驗顯示，莫達菲尼的單一異構體（Armodafinil），治療8周后，結節病患者疲勞癥狀可減少，一定程度上改善患者的生活質量[10]。結節病的總體預后良好，初發患者2/3可自行緩解，但仍有1/2患者存在輕度、永久性器官功能受累，約1/5呈慢性進行性發展，肺、心臟和中樞神經系統受累是主要死因，死亡率為1%～4%。胸內結節病患者，分期越晚，預后越差，早期發現，治療效果好，則預后好[11]。掌握結節病的臨床特點、影像學進展，并與實驗室檢查結合分析是減少誤診的主要措施[12]。

本例患者以關節炎為首發癥狀（2013年9月），發病前2周有尿路感染癥狀，實驗室檢查僅有炎性指標升高，CRP 28 mg·L-1和ESR 34 mm·h-1，

免疫學指標如ANA、抗ds-DNA抗體、RF、抗CCP抗體均陰性，臨床上容易誤診為ReA，治療過程中逐漸出現結節紅斑、呼吸困難和干咳的癥狀，于2014年5月確診為結節病，可以說延遲診斷

8個月。病例討論時，有醫生提出開始關節炎癥和后來出現的肺部結節是兩個獨立的疾病。由于患者曾于2014年2月28日門診隨訪時拍攝一張胸片，當時關節癥狀消失，無任何主訴，胸片已有兩側肺門陰影的增大，沒有引起重視，3個月后出現肺部癥狀。因此，筆者認為從關節炎到肺門增大再到出現結節紅斑、呼吸困難，是連續的發展過程。

ReA臨床表現較為復雜，癥狀輕重不一，多發于18～40歲[1]，最常見的誘發因素是腸道或泌尿生殖道感染，關節炎特點為非對稱性下肢寡關節炎，發熱、肌腱端炎、眼炎為常見的關節外表現，HLA-B27陽性、CRP及ESR增高等實驗室指標雖非特異但有輔助診斷價值[13]。本病臨床并不少見，雖在第三屆國際ReA專題學術會議提出了診斷標準[14]；但由于其關節炎的表現、實驗室和影像學檢查無特異性，臨床醫生對診斷的尺度較難準確把握，易誤診或漏診，特別是按常規治療療效不佳的ReA要仔細查明原因。

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收稿日期：2016-08-16；修回日期：2016-10-06