嗎啡鎮痛個體差異的遺傳藥理學進展

楊 銀，孟愛民

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，衛計委人類疾病比較醫學重點實驗室，北京 100021)

研究進展

嗎啡鎮痛個體差異的遺傳藥理學進展

楊 銀，孟愛民*

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，衛計委人類疾病比較醫學重點實驗室，北京 100021)

嗎啡是廣泛使用的一種阿片類鎮痛藥，不同個體間對嗎啡鎮痛的敏感性有較大差異，長期使用嗎啡會導致鎮痛效果降低而產生耐受，耐受的易感性在個體間也有較大差異，這些都給嗎啡在臨床的優化應用帶來很多困擾。遺傳因素通過控制蛋白質編碼從藥代動力學和藥效動力學兩方面影響個體對嗎啡鎮痛的反應。P-糖蛋白編碼基因ABCB1的多樣性影響嗎啡的轉運和分布，編碼UDP-葡糖醛酸轉移酶的基因UGT2B7的多樣性則控制嗎啡代謝轉化。嗎啡的主要作用靶點μ阿片受體的編碼基因OPRM1和兒茶酚-O-甲基轉移酶的編碼基因COMT的多樣性引起的下游信號通路反應性差異影響嗎啡鎮痛藥效學。未來對嗎啡鎮痛個體差異的遺傳學研究需要使用遺傳多樣性更復雜的個體，采用更系統全面的分析方法從更廣的范圍篩選關鍵基因。闡明遺傳多樣性與個體間對嗎啡鎮痛反應差異的關系，將有助于理解嗎啡鎮痛的遺傳藥理學調控機制，為臨床嗎啡鎮痛使用實現個人化、精確化甚至聯合基因治療改善嗎啡鎮痛提供依據。

嗎啡鎮痛；個體差異；遺傳藥理學；藥代動力學；藥效動力學

嗎啡是目前治療中重度疼痛使用最廣泛的鎮痛藥，但其鎮痛效果在不同個體之間具有很大差異。上世紀九十年代就有文獻報道不同患者個體術后鎮痛時對嗎啡的需求量明顯不同[1]，有的患者使用嗎啡甚至沒有鎮痛效果，一項122例口服嗎啡治療癌痛的臨床實驗發現對嗎啡鎮痛不敏感的患者比例高達11.5%[2]。嗎啡長期使用會導致鎮痛效果降低，即產生耐受，個體間對嗎啡鎮痛產生耐受的幾率和程度也存在較大差異，一些患者使用嗎啡鎮痛時，隨著病程遷延和疼痛的增加嗎啡用量也快速增加，而另一些患者在穩定的嗎啡用量下持續數月還能得到充分的疼痛緩解[3]。此外，種族差異對嗎啡鎮痛效果也有較大影響[4]。這些研究結果都提示遺傳因素在嗎啡鎮痛的個體差異產生中起到重要影響，因此，理清基因變異性與嗎啡鎮痛效果的關系將對改善嗎啡使用和推進疼痛個體化治療起到關鍵的作用。

遺傳基因通過控制蛋白質編碼從藥代動力學和藥效動力學兩方面對嗎啡鎮痛產生影響，影響嗎啡藥代動力學的蛋白包括參與嗎啡吸收、分布、催化代謝和排泄的酶和轉運體等，而影響嗎啡藥效動力學的蛋白包括嗎啡的靶點受體和受體激活后下游的信號轉導元件等。本文對這些遺傳因素在調控嗎啡鎮痛敏感性和耐受易感性個體差異中的作用進行了總結和討論。

1 遺傳因素對嗎啡的藥代動力學影響

1.1嗎啡鎮痛敏感性差異

嗎啡鎮痛的量效關系個體間差異非常大，背后機制目前尚未完全闡明。大量研究表明在嗎啡進入機體后對其進行吸收轉運的蛋白及進一步催化代謝的酶共同作用，從藥代動力學方面對嗎啡鎮痛產生影響。負責多種藥物轉運的主動外排泵P-糖蛋白(P-glycoprotein)位于構成血腦屏障的毛細血管內皮細胞腔表面和腸上皮細胞表面，可阻止藥物進入腦或抑制口服藥物的腸吸收過程，降低其生物利用率[5,6]。皮下注射給予嗎啡30 min后，P-糖蛋白缺失小鼠腦內嗎啡濃度較野生型小鼠顯著升高，同時嗎啡鎮痛效果也有所增高，此外，使用P-糖蛋白的抑制劑環孢霉素(cyclosporine)對動物進行預處理發現可顯著提高野生型小鼠的嗎啡鎮痛效果，而在P-糖蛋白缺失的小鼠中則無影響[7]。另一項在受試者中使用P-糖蛋白的另一種抑制劑奎尼丁(quinidine)的研究結果表明口服嗎啡的腸吸收得到了提高，血藥濃度顯著增加，藥效相應增強，但血藥濃度和藥效的比例關系并未受到影響，提示P-糖蛋白可能在控制嗎啡進入人腦方面沒有明顯作用[8]。P-糖蛋白的編碼基因ABCB1具有C3435T單核苷酸多態性位點(single nucleotide polymorphism, SNP)，該位點堿基為T的患者對嗎啡的需求量有增高的趨勢[9]，可能也與嗎啡敏感性差異的產生相關。

嗎啡-6-葡糖苷酸(morphine-6-O-glucuronide, M6G)和嗎啡-3-葡糖苷酸(morphine-3-O-glucuronide, M3G)是人體內嗎啡的主要代謝產物，由肝臟、腦和腎臟中的UDP-葡糖醛酸轉移酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGTs)的一種亞型UGT2B7催化形成，其中M6G具有較強的鎮痛效果，可能是嗎啡給藥后鎮痛效果的主要貢獻者，而M3G不具鎮痛效果[10]。有報道表明美洲原住民使用嗎啡后M6G代謝產物要低于高加索白種人，提示嗎啡的葡糖苷酸化代謝存在種族差異[11]，可能作為嗎啡鎮痛個體差異的一種機制。UGT2B7基因的多樣性已經有研究闡明，有UGT2B7*1和*2兩種基因型由C802T的SNP所引起，兩種基因型頻率分別為51.1%和48.9%，所編碼的UGT2B7在第268位組氨酸(His)位點上替換為了酪氨酸(Tyr)，但分別由UGT2B7*1和*2兩種基因型編碼的UGT2B7介導的對嗎啡的葡糖醛酸化作用并無差別，患者使用嗎啡后血液中嗎啡-葡糖苷酸與嗎啡的比例也沒有改變[12]，其他UGT2B7的多樣性也對其催化嗎啡葡糖苷酸化并無影響[13-15]。有臨床病例報告通過對兩位嗎啡鎮痛效果差異巨大的癌癥患者進行研究發現，這兩位患者的UGT2B7蛋白即存在His268Tyr的突變，同時對嗎啡鎮痛不敏感的患者其μ阿片受體(μ-opioid receptor, MOR)的編碼基因OPRM1第118位也較嗎啡鎮痛效果較好的患者不同，由純合的A/A變為A/G，此變異導致μ阿片受體第40位天冬酰胺(Asn)變為天冬氨酸(Asp)[16]，對UGT2B7多樣性對其功能影響的研究提示此病例中兩位患者對嗎啡反應的差異性可能由μ阿片受體的Asn40Asp變異介導。采用病人自控給藥鎮痛(patient-controlled analgesia)的研究顯示，UGT2B7編碼基因802位點為C的患者子宮切除術后對嗎啡鎮痛的敏感性較該位點為T的患者顯著增強[17]。

1.2嗎啡耐受易感性差異

藥代動力學范圍內嗎啡耐受主要表現為長期使用嗎啡時其進入體內后一系列的代謝過程發生了改變，嗎啡成為一些代謝酶或轉運蛋白系統的活化劑或抑制劑，阻止了嗎啡鎮痛活性代謝物的產生和向神經系統轉運，導致到達受體的嗎啡及其鎮痛活性代謝物隨時間逐漸降低。

長期給予嗎啡可引起大鼠腦中P-糖蛋白表達增高約兩倍，可能會增強血腦屏障對嗎啡的外排作用，阻止嗎啡入腦，是潛在的產生嗎啡耐受的機制[18]。此結果與前述P-糖蛋白只參與到胃腸對口服嗎啡的吸收而在嗎啡進入腦中無明顯作用的研究結果有差別，還有待更深的研究證實。個體間因遺傳差異導致嗎啡藥代動力學差異從而表現出不同嗎啡耐受易感性的研究還比較少，未來此方面研究將有助于推動從基因層面調控改善嗎啡藥代、提高生物利用率。

2 遺傳因素對嗎啡的藥效動力學影響

2.1嗎啡鎮痛敏感性差異

對嗎啡鎮痛藥效動力學影響的分子機制研究主要集中在阿片受體及其下游信號通路激活的調控方面。阿片受體分為μ阿片受體(μ-opioid receptor, MOR)、δ阿片受體(δ-opioid receptor, DOR)、κ阿片受體(κ-opioid receptor, KOR)和孤啡肽受體(orphanin FQ receptor, OFQR/ORL-1R)四種。μ阿片受體是嗎啡鎮痛的主要作用靶點，因此μ阿片受體基因OPRM1的遺傳變異性是通過影響嗎啡的藥效動力學從而參與介導嗎啡鎮痛個體間差異的主要因素。T802C的SNP使μ阿片受體第268位氨基酸存在絲氨酸(Ser)或脯氨酸(Pro)兩種類型，該變異位于受體的第三胞內環，對嗎啡與受體的親和力無影響，但脯氨酸型的受體被激動劑激活后與G蛋白偶聯的下游信號有所降低，導致嗎啡的效力降低，由于T802C變異的發生頻率遠小于1%，因而臨床研究也較為缺乏[19,20]。OPRM1基因A118G的突變使其編碼的μ阿片受體在位于N端胞外第40位氨基酸位點處出現由天冬酰胺(Asn)向天冬氨酸(Asp)的變異，導致受體喪失一個潛在的N-糖基化位點。在癌癥病人中，OPRM1基因118位點為G的純合子變異較為A的野生型對嗎啡鎮痛的藥物需求量有明顯提高[21]，手術后使用嗎啡進行急性疼痛的治療研究也表明，OPRM1基因118位為G的個體對嗎啡的需求量較大[22,23]。國內的一項研究通過對112例使用包括嗎啡在內的阿片類鎮痛藥鎮痛的癌癥患者進行研究，也發現A118G多態性位點為G時對阿片類物質的需求量顯著增加，患者對阿片鎮痛表現出較差的敏感性[9]。另一項樣本量更大的研究結果顯示， 973例子宮切除術術后嗎啡鎮痛的患者中OPRM1基因118位為G的患者疼痛評分更高且嗎啡需求量更大，且A118G多態性在華裔患者和亞裔印度族患者中的影響無差異[24]。也有研究對88個扁桃腺切除術后使用嗎啡鎮痛的兒童進行分析發現，ORPM1基因118位點的G使個體對嗎啡鎮痛敏感性較差，痛評分較高，而該位點為A則對嗎啡鎮痛敏感性較高[25]。

兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)編碼基因多樣性在嗎啡鎮痛個體間差異中也起到重要作用。COMT在體內負責介導多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的失活，其編碼基因COMT在群體中存在多樣性導致存在第158位氨基酸由纈氨酸(Val)變異為甲硫氨酸(Met)的Val158Met多態性。通過對207名使用嗎啡鎮痛的高加索癌癥病人進行基因型鑒定，進而與其嗎啡需求量進行關聯研究表明，COMT第158位氨基酸為Val的個體較該位點為Met的個體對嗎啡的需求量顯著增多[26]。對117名使用嗎啡進行心臟術后鎮痛的患者COMT基因型和嗎啡鎮痛效果關系研究發現，使用相同嗎啡劑量，COMT第158位氨基酸為Val的患者疼痛評分顯著增高[27]，提示Val158Met變異使對嗎啡鎮痛敏感性增強。

2.2嗎啡耐受易感性差異

藥效動力學范圍內嗎啡耐受主要表現為隨嗎啡給藥時間的延長μ阿片受體系統本身對藥物的反應逐漸降低。利用自發高血壓(spontaneously hypertensive, SHR)、Wistar和Sprague-Dawley (SD)三種大鼠連續給予嗎啡鎮痛進行研究發現，Wistar大鼠嗎啡耐受的發展比率較SD和SHR大鼠有顯著增高[28]；同樣，使用11個品系的小鼠(129P3, A, AKR, BALB/C, C3H/HE, C57BL/6, CBA, DBA/2, LP, SJL, SWR)進行嗎啡耐受的對比研究發現，品系間對嗎啡耐受的程度有顯著差異，其中129P3和LP兩種小鼠不表現出對嗎啡的耐受[29]，這些結果提示遺傳因素在嗎啡耐受發展中具有重要作用。使用不同性別的小鼠對嗎啡耐受的發展情況進行研究發現，隨著長時間地給予嗎啡，雌雄小鼠嗎啡鎮痛量效曲線均發生明顯右移，ED50值均顯著增高，提示發生藥物耐受，但雌性小鼠較雄性小鼠耐受程度更強[30]，說明性別的遺傳差異對耐受易感性也會產生影響。

另一項使用SD大鼠和Wistar大鼠進行嗎啡耐受的研究也表明，嗎啡連續給藥后，Wistar大鼠產生較強的耐受，而SD大鼠的嗎啡抗傷害效果長時間給藥沒有改變，并且給藥后兩種大鼠的血藥濃度沒有差異，代謝產物嗎啡-3-葡糖苷酸及其與嗎啡的比例也沒有差異[31]，與前述使用三種大鼠進行研究的結果一致，提示嗎啡耐受易感性在兩種大鼠間的差異更傾向于通過藥效動力學而非藥代動力學途徑產生。

分別將嗎啡注射到大鼠腦中可介導嗎啡鎮痛的兩個區域——中腦導水管灰質(periaqueductal gray, PAG)和延髓頭端腹內側區(rostral ventromedial medulla, RVM)進行嗎啡鎮痛，長時間給藥后發現通過PAG給予嗎啡鎮痛更易發生耐受，說明PAG和RVM兩個腦區不同神經元對嗎啡耐受的抗性不同[32]，這種直接將嗎啡注射到腦區進行鎮痛的研究可排除皮下注射等給藥方式藥物經過復雜代謝過程的影響，進一步證實藥效動力學差異可影響嗎啡耐受。

行為學結合遺傳學的研究結果提示小鼠第10號染色體Mop2基因座位點在嗎啡鎮痛中具有重要作用，該位點內含有μ阿片受體的編碼基因OPRM1。使用C57BL/6J (B6)和DBA/2J (D2)培育的同類系小鼠B6cD2和D2cB6，在上述基因座位點分別引入另一種品系的遺傳信息，對兩種同類系小鼠進行嗎啡耐受研究結果表明，B6小鼠的Mop2基因座所含的遺傳信息使小鼠更快產生嗎啡耐受[33]。

3 其他基因的影響

很多研究報道篩選出一些其他基因也可能參與到嗎啡鎮痛個體差異中，但其參與機制尚不明確，無法區分是通過影響嗎啡的藥代或是藥效動力學產生作用，此部分將進行簡要總結。編碼5-羥色胺-1B受體(5-hydroxytryptamine-1B, 5-HT1B)的Htr1b基因參與介導對嗎啡鎮痛的個體敏感性差異，DBA/2小鼠和C57BL/6小鼠的Htr1b基因存在多樣性差異，使用5-羥色胺-1B受體拮抗劑進行研究發現抑制5-羥色胺-1B的功能DBA小鼠嗎啡鎮痛效果顯著降低，但對C57BL/6小鼠無影響，間接證明了Htr1b基因在其中的作用[34]。使用全基因組關聯分析(genome-wide association studies, GWAS)進行更廣泛無偏地篩選與嗎啡鎮痛個體差異相關基因的研究提示，在TAOK3數量性狀位點(quantitative trait locus, QTL)中有影響嗎啡鎮痛敏感性的單核苷酸多態性位點，該區域含有編碼絲/蘇氨酸蛋白激酶TAO3的基因，在兒童術后嗎啡急性鎮痛敏感性個體差異中有重要作用[35]。近期有研究表明Yin Yang 1蛋白在嗎啡鎮痛敏感性個體差異中也有作用，Yin Yang 1蛋白為一種廣泛表達的核蛋白，參與到髓鞘形成、神經退行性病變、腫瘤發生和線粒體功能調控中，其編碼基因為Yy1。MOLF/EiJ小鼠Yy1等位基因較C57BL/6J不同，對嗎啡鎮痛敏感性較C57BL/6J小鼠顯著降低[36]。

有研究利用23個品系的近交系小鼠，采用基因組水平的計算機輔助遺傳作圖(genome-wide computational genetic mapping)結合錯誤發現概率糾錯(correct for the false discovery rate)的方法對嗎啡耐受背后的分子機制進行了探索，篩選出編碼多個PDZ結構域包含蛋白MUPP1 (multiple-PDZ containing protein)的基因Mpdz，可能參與調控嗎啡耐受，進一步分別對耐受易感的C57/6J和不易感的129S1小鼠研究，發現C57/6J小鼠脊髓中Mpdz基因表達較高[37]。

4 基因之間協同作用參與調控嗎啡鎮痛個體差異

除單個基因對嗎啡鎮痛個體差異的影響外，多個基因間也可能通過相互作用影響嗎啡的鎮痛效果。最新的研究將OPRM1和ABCB1兩種基因的基因型與患者年齡、體重和經歷的手術時長結合在一起綜合分析，探討與術后嗎啡鎮痛的關聯，有助于更準確研究嗎啡鎮痛個體差異的機制[38]。對ABCB1基因C3435T和OPRM1基因A80G的多態性與嗎啡鎮痛效果的關系進行研究，發現將兩種基因型情況結合后與嗎啡的鎮痛效果的關聯性顯著增強，從基因分析層面對嗎啡鎮痛的強敏感、敏感和不敏感三組的預測可達到100%正確率[39]。在嗎啡鎮痛敏感性方面，有研究對術后嗎啡鎮痛的嗎啡消耗量與OPRM1、COMT、UGT2B7和ESR1基因中的單核苷酸多態位點(SNPs)的關系進行了研究，對201個經歷腹部手術采用病人自控嗎啡鎮痛的高加索病人的20個SNPs進行了研究，OPRM1基因的7個SNPs對嗎啡消耗起到加性效應，聯合包括年齡和ESR1、OPRM1、COMT三個基因中共9個SNPs在內的線性回歸模型可對10.7%的嗎啡消耗量差異進行解釋，為最高比例[40]。

有研究表明μ阿片受體和δ阿片受體(δ-opioid receptor, DOR)可相互作用參與到對嗎啡鎮痛敏感性的調節，SD大鼠對嗎啡鎮痛的敏感性較Wistar大鼠高，在SD大鼠的突觸蛋白中，μ阿片受體和δ阿片受體相互作用形成的聚合體也較Wistar大鼠具有更高比例[41]。

5 總結與展望

現有研究結果提示，P-糖蛋白編碼基因ABCB1的變異性影響嗎啡進入小鼠和大鼠腦內的過程，長時間給予嗎啡后大鼠腦內P-糖蛋白表達升高，可能與耐受產生相關，與此相反，使用抑制劑進行研究的結果表明在人體中ABCB1差異在控制嗎啡入腦過程中無明顯作用。嗎啡糖基化代謝相關基因UGT2B7存在C802T單核苷酸多態性，該位點為C的個體對嗎啡鎮痛敏感性較高。μ阿片受體編碼基因OPRM1的T802C變異使個體對嗎啡敏感性降低，A118G變異也會導致對嗎啡敏感性降低。此外，在人體中兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)編碼基因多態性使COMT也存在Val158Met的變異，但該變異使個體對嗎啡鎮痛敏感性增強。

盡管現在已有一些候選基因可為臨床嗎啡鎮痛藥物用量優化提供參考，但多數都只考慮了單基因的作用，且只能解釋總差異中很小比例，因此基于藥物遺傳學對個體嗎啡鎮痛敏感性和耐受易感性的預測仍非常復雜。未來需要使用更多品系的動物進行研究以擴大潛在靶基因的篩選范圍，更好模擬臨床情況下不同人之間遺傳的多樣性，篩選出更多影響嗎啡鎮痛個體差異的基因。此外，注重基因之間的相互作用和調節有助于更好地揭示嗎啡鎮痛個體差異背后復雜的遺傳因素，為臨床改善和提高嗎啡鎮痛效果提供科學依據。

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Geneticpharmacologyofindividualdifferencesinmorphineanalgesia

YANG Yin， MENG Ai-min*

(Institute of Laboratory Animal Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Comparative Medicine Center,Peking Union Medical College(PUMC), Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine, National Health and Family Planning Commission of P.R.C, Beijing 100021, China)

Morphine is a widely used opioid analgesic, but great individual differences in response to morphine such as sensitivity to analgesia and susceptibility to tolerance, which due to chronic morphine treatment, are great challenges for clinicians to optimize treatment strategy. Genetic factors play an important role in individual variability to morphine treatment. Individual responses to morphine are influenced by various gene-encoded-proteins implied in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Variants of P-glycoprotein encoding geneABCB1 regulate transportation and distribution of morphine and affect analgesic effect. Diversity in UDP-glucuronosyl transferase encoding geneUGT2B7, whose encoding product catalyzing morphine to glycosylated metabolites contribute to different response to morphine in a pharmacokinetic way. Nevertheless, variants in μ-opioid receptor encoding geneOPRM1 and catechol-O-methyltransferase encoding geneCOMTregulate morphine-induced downstream signaling and influence morphine analgesia in a pharmacodynamic way. It is necessary to employ individuals with more complex genetic diversity and screen in a larger scope through a more comprehensive system to find the key genes involved in individual differences of morphine analgesia in future research. Elucidating the association between genetic variability and individual differences will help to figure out the mechanism of pharmacogenetic regulation in morphine analgesia. It will provide basis for personalized and accurate utility of morphine or even combining with gene therapy to improve the analgesic effect.

Morphine analgesia; Individual differences; Pharmacogenetics; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics

R-33

A

1671-7856(2017) 10-0107-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.10.021

2017-02-13

中國醫學科學院中央級公益性科研院所基本科研業務費(2016ZX310044)。

楊銀(1988-)，男，博士，研究方向：神經生物學。E-mail: yangyin987654@163.com

孟愛民(1963-)，女，研究員，研究方向：組織干細胞損傷。E-mail: ai_min_meng@126.com