氫嗎啡酮對肝癌患者肝動脈化療栓塞術后的鎮痛效果

韓海魚， 劉玉娥

氫嗎啡酮是半合成阿片類藥物，作為一種強效阿片類鎮痛藥物，其用于產科、骨科及心胸外科等術后鎮痛較嗎啡更有優勢［1-2］，但關于氫嗎啡酮對肝癌患者肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）術后鎮痛療效的臨床研究鮮見報道。本研究對比氫嗎啡酮與嗎啡在TACE術后鎮痛的整體情況，為其在TACE術后鎮痛中的臨床應用提供依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年1月至2022年1月晉中市第二人民醫院介入血管科及山西省人民醫院介入科肝癌TACE術后發生重度疼痛患者67例。入組標準：①明確診斷為原發性肝癌；②術前無疼痛癥狀或視覺模擬評分法（VAS）疼痛評分≤3分；③接受傳統TACE（C-TACE）治療或藥物洗脫微球TACE（D-TACE）治療；④TACE術后出現重度疼痛VAS疼痛評分≥7分；⑤術后使用嗎啡或氫嗎啡酮鎮痛治療。排除標準：①未行TACE治療的肝癌患者；②TACE術前VAS疼痛評分量表＞3分；③各種原因未采用嗎啡或氫嗎啡酮鎮痛；④給予嗎啡/氫嗎啡酮鎮痛后6 h內聯合其他藥物鎮痛。

1.2 TACE及TACE術后鎮痛

采用Seldinger技術，經右側股動脈穿刺，置入5 F血管鞘，經血管鞘送入5 F RH導管選擇性至腹腔干或腸系膜上動脈，明確腫瘤的供血動脈后，將5 F RH導管超選擇至肝固有動脈或腸系膜參與肝臟腫瘤供血動脈分支內，先注入奧沙利鉑水溶液，再使用微導管超選擇插管至腫瘤的供血動脈。（C-TACE組）透視下經微導管慢慢注入表柔比星+罌粟乙碘油乳液；D-TACE組選擇直徑100～300 μm加載表柔比星的聚乙烯醇栓塞微粒球，視術中腫瘤栓塞情況必要時用表柔比星+罌粟乙碘油乳液加強栓塞，栓塞至腫瘤染色消失及腫瘤供血動脈造影劑滯留，結束手術。TACE術后患者出現VAS疼痛評分≥7分的重度疼痛，5～10 min肌內注射嗎啡10 mg或氫嗎啡酮2 mg。監測血壓、血氧飽和度（SpO2）、呼吸頻率、心率；分別于肌內注射嗎啡或氫嗎啡酮15 min、30 min、1 h及6 h觀察患者的疼痛改善情況，并記錄VAS評分量表，其他觀察指標包括心率、呼吸頻率、SpO2，血壓較術前平靜時下降的例數。

1.3 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

67例患者中，中國肝癌分期方案（CNLC）Ⅰb-Ⅱb期17例，Ⅲa-Ⅲb期50例，Ⅲa-Ⅲb相比Ⅰb-Ⅱb期更容易出現TACE術后重度疼痛（P=0.004）。嗎啡組36例，男22例，女14例，年齡為（69.1±11.5）歲，Child評分為（6.53±1.30）分，術前VAS評分為（0.89±0.75）分；氫嗎啡酮組31例，男16例，女15例，年齡為（67.5±13.6）歲，Child評分為（6.71±1.28）分，術前VAS評分為（0.94±0.73）分；兩組性別、年齡、肝功能child評分及術前VAS評分差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

給藥15 min、30 min及6 h后，接受C-TACE或D-TACE治療患者氫嗎啡酮組的VAS評分下降程度均優于嗎啡組，同樣，CNLCⅠb-Ⅱb期或Ⅲa-Ⅲb期患者的VAS評分下降程度氫嗎啡酮組均優于嗎啡組（均P＜0.05）。給藥1 h后，接受C/D-TACE治療患者的VAS評分下降程度氫嗎啡酮組總體優于嗎啡組（P=0.032）；但接受C-TACE或D-TACE治療患者的VAS評分下降程度兩組差異均無統計學意義（均P＞0.05）；給藥1 h后，CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期患者的VAS評分下降程度氫嗎啡酮組與嗎啡組差異無統計學意義（P=0.114），CNLC分期Ⅲa-Ⅲb期患者的VAS評分下降程度氫嗎啡酮組優于嗎啡組（P=0.007）。見表1。

表1 嗎啡組及氫嗎啡酮組VAS評分比較 （±s）

表1 嗎啡組及氫嗎啡酮組VAS評分比較 （±s）

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給予止痛藥物后6 h內，嗎啡組出現心率下降5例，血壓下降5例，SpO2下降2例，呼吸頻率下降1例；氫嗎啡酮組出現心率下降3例，血壓下降2例，無SpO2及呼吸頻率下降的患者。所有患者上述生命體征均在6 h內自行恢復。出現心率、血壓、SpO2及呼吸頻率下降的患者人數嗎啡組多于氫嗎啡酮組，但由于病例過少，未進行統計學分析。

CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期或Ⅲa-Ⅲb期患者對于相同的止痛藥物（嗎啡/氫嗎啡酮）VAS評分下降程度差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同CNLC分期患者對嗎啡/氫嗎啡酮VAS評分比較 （±s）

表2 不同CNLC分期患者對嗎啡/氫嗎啡酮VAS評分比較 （±s）

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3 討論

TACE是治療Ⅰb期-Ⅲb期原發性肝癌的主要方法之一，在Ⅱb期及Ⅲa作為一線推薦［3-6］。TACE術中及術后患者往往出現劇烈疼痛。有研究顯示，TACE術后中重度疼痛發生率可達75%，需要給患者使用強效鎮痛藥物［6］。嚴重疼痛不僅影響治療效果、降低患者的治療滿意度，而且容易引發嚴重的心腦血管并發癥。如何在有效鎮痛的同時，減少鎮痛藥物的使用劑量，降低相關不良反應的發生率，成為TACE術后鎮痛的重點。肝癌患者TACE術后疼痛主要由術中使用的栓塞劑造成的靶器官缺血、損傷而釋放疼痛物質或局部腫脹刺激肝臟包膜所致，而且栓塞劑用量越大、栓塞程度越高，越接近毛細血管水平，疼痛癥狀越重，但一般是可恢復的、短暫的、一過性的疼痛［7］。本研究中CNLC分期Ⅲa-Ⅲb期的患者TACE術后更容易出現重度疼痛，進一步驗證了上述理論。這要求治療藥物應具有起效快、止痛強度大、無藥物依賴性、不良反應低等特點。

鹽酸氫嗎啡酮是術后鎮痛常用的阿片類藥物，具有較強的鎮痛效能。其屬于長效半合成嗎啡衍生物，是中樞高選擇性的一種μ受體強激動劑，而且對受體存在小程度的作用，臨床藥理作用相當于嗎啡，但是相比于嗎啡，氫嗎啡酮起效時間更短，在癌癥晚期患者的治療中，能夠快速實現鎮痛，臨床應用中患者的滿意度較高［8］。相關研究報道，氫嗎啡酮已廣泛用于外科、婦產科及骨科等術后的鎮痛治療［1，9-10］。經典阿片類藥物嗎啡是TACE術后常用的鎮痛藥物［11］，因此選擇氫嗎啡酮與嗎啡對照，并探討其臨床應用效能。

本研究結果顯示，氫嗎啡酮組在給藥15 min及30 min后患者VAS評分降低程度明顯高于嗎啡組。這與氫嗎啡酮有較短的起效時間有關，氫嗎啡酮在靜脈注射后10～15 min起效，而嗎啡在靜脈注射后20～30 min起效。接受TACE治療患者在給藥1 h后氫嗎啡酮組VAS評分降低程度優于嗎啡組，但進行分層分析時發現，接受C/D-TACE治療的患者兩組VAS評分降低均差異無統計學意義，CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期在給藥1 h后，氫嗎啡酮組與嗎啡組VAS評分降低程度差異無統計學意義。出現這種結果有兩種原因，一方面因為在分層分析時樣本量減少；另一方面可能在給藥1 h后2 mg氫嗎啡酮與10 mg嗎啡鎮痛效果相似。在給藥6 h后，氫嗎啡酮組患者VAS評分降低程度再次高于嗎啡組，這與氫嗎啡酮有較長的半衰期有關。氫嗎啡酮的半衰期為2～3 h，而嗎啡的半衰期為1.7～2.2 h。顯然，氫嗎啡酮的藥代動力學特性更適合TACE術后的鎮痛治療。此外，對于相同的止痛藥物（嗎啡/氫嗎啡酮），Ⅰb-Ⅱb期與Ⅲa-Ⅲb期患者在TACE術后疼痛的改善方面無差異。說明TACE術后出現重度疼痛的病例不存在因腫瘤分期不同而對于任一止痛治療更敏感的情況。

研究表明，氫嗎啡酮引起的皮膚瘙癢、惡心、便秘、呼吸抑制、頭暈等不良反應明顯少于嗎啡［12-13］。一項meta分析表明，與嗎啡相比氫嗎啡酮在惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等方面有所改善［14］。本研究中，嗎啡組出現血壓、心率、SpO2及呼吸頻率下降的例數多于氫嗎啡酮組。但由于出現不良反應的病例過少，未進行統計學分析，這也是本研究的不足之處。

綜上所述，氫嗎啡酮可以有效減輕C-TACE及D-TACE術后不同肝癌分期患者的重度疼痛，其使用量小、起效時間及持續時間均優于經典阿片類藥物嗎啡，為TACE術后重度疼痛的鎮痛提供一個良好的選擇，值得臨床推廣。