VAD、改良M2和MP方案聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤的療效觀察及對比研究

宋敏　王建寧　孟慶齊　侯艷秋　張柳波　付行財　包紅雨　蔣蘇豫

[摘要]目的評價VAD、改良Mz和MP化療方案聯合沙利度胺治療多發性骨髓瘤的療效。方法39例MM患者根據患者病情、經濟情況及意愿分為3組：VAD治療組26例，初治者20例，使用改良Mz或MP方案者（含馬法蘭化療方案）21例，初治患13例；其中使用過改良M2治療組有14例：初治者4例，復治者10例；使用過MP治療組有15例，初治者10例，復治者5例。MP和Mz方案重復使用者8例。先后VAD和改良Mz或MP方案重復使用者8例。結果VAD組和含馬法蘭（M）組初治患者總有效（OR）（≥PR）率分別為80.0%和76.9%（P>0.05），≥VGPR率：分別為60.0%和46.2%（P>0.05）。初治+復治者總有效（OR）（≥PR）率分別為76.9%（26例VAD組）和57.1%（21例含M組）（P>0.05），≥VGPR率分別為53.8%和42.9%（P>0.05）。其中10例MP方案初治者4例達VGCR以上療效，4例改良M2初治患者3例達vGCR以上療效，3例使用VAD方案初治者效果不佳，后改用M2方案達緩解（vGPR以上療效）。VAD組和含M方案總生存（OS）時間：初治患者分別為39個月和25個月（P>0.05）；初治和復治患者總體統計分別為39個月和50個月（P>0.05）。VAD組和含M方案無進展生存（PFS）時間：初治患者分別為31個月和18個月（P>0.05）；初治和復治患者總體統計分別為29個月和31個月（P>0.05）。結論VAD、改良Mz和MP方案聯合沙利度胺化療方案仍為個體化治療老年MM患者的經濟、有效的方案。

[關鍵詞]多發性骨髓瘤；VAD；M2；MP

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞的惡性克隆性疾病，好發于老年人，平均發病年齡約60歲，在血液系統惡性腫瘤中占第二位，約占血液系統惡性腫瘤的10%。隨著我國人口的老齡化，MM已成為影響我國人民健康的嚴重疾病。MM的治療，因其發病年齡較大、緩解率低、復發率高，至今仍被認為不能治愈的疾病。以新藥為基礎的誘導治療+自體干細胞移植+鞏固及維持治療，使年輕的MM患者獲益頗多，但老年MM患者治療進展緩慢。對于因經濟條件限制或新藥副作用等多種因素不能使用新藥或移植的MM患者，傳統的化療方案仍為他們首選及延長其生存期、改善其生活質量的方式。我們回顧性分析了近17年可隨訪的我科門診和住院接受傳統化療方案治療的MM患者的治療療效和生存分析，現報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

選取1998年3月～2015年10月在南京醫科大學第二附屬醫院血液科住院隨訪患者39例，均符合國內統一診斷標準，根據多發性骨髓瘤國際分期標準（ISS）進行分期。其中男25例，女14例；年齡39～86歲，平均64.2歲。根據患者病情及經濟情況和意愿分為3組，沙利度胺聯合VAD方案治療組26例：初治患者20例，復治患者6例。沙利度胺聯合含馬法蘭方案治療組（包含改良M2和MP方案治療組）21例：初治患者13例，復治患者8例；其中使用過改良M2方案治療組14例：初治者4例，復治者10例；使用過MP方案治療組15例（7例未曾使用過改良M2方案者）：初治者10例，復治者5例。MP和改良M2方案重復使用者8例，均因患者基礎疾病情況及經濟條件等調整使用MP及改良M2方案。先后VAD和改良M2或MP聯合沙利度胺方案重復使用者8例。各治療組患者的臨床癥狀、主要生化檢查結果、臨床分型和分期差異無統計學意義（P>0.05），其中沙利度胺聯合VAD方案治療組25例和沙利度胺聯合含馬法蘭方案治療組21例均為Ⅲ期患者。

1.2治療方法

VAD方案：長春新堿（深圳萬樂藥業有限公司，H44021772）0.5mg/d或長春地辛（杭州民生藥業集團有限公司，H20057027）1mg/d，1～4d（持續6～12h）；阿霉素（浙江海正藥業股份有限公司，H33021980）或吡喃阿霉素（深圳萬樂藥業有限公司，H10930105）10～15mg/d，1～4d（持續6～12h）；地塞米松（辰欣藥業股份有限公司，H37021969）20～40mg，d，口服或靜脈滴注，第1～4天、第9～12天、第17～20天。每28天為1個療程。改良M2方案：司莫司?。ㄕ憬鹦滤帢I股份有限公司，H33020804）100mg，口服，第1天；環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H32020857）400mg/m2，靜脈滴注，第1天；長春新堿2mg或長春地辛4mg，靜脈滴注，第1天；馬法蘭（葛蘭素史克公司，英國）8mg/（m2·d），口服，第1～4天，或馬法蘭4mg/（m2·d），口服，第1～7天；潑尼松（安陽市華安藥業有限責任公司，H41020304）60mg/d，口服，第1～7天；30mg/d，第8～14天。每21天為1個療程，2個療程間歇14d。MP方案：馬法蘭8mg/（m2·d），口服，第1～4天；潑尼松60mg/d，口服，第1～4天。每28天為1個療程。以上化療方案均聯合國產沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，H32026129）50～250mg/d，口服，直到疾病進展。

1.3觀察指標

血常規，血液生化：包括肝功能，乳酸脫氫酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐（cr）、Ca2+，血免疫球蛋白定量、蛋白電泳、免疫固定，血游離輕鏈（部分患者），尿常規，血、尿輕鏈定量，骨髓細胞學檢查、微小殘留病灶（部分患者），影像學檢查等。

1.4療效判斷

所有MM患者經過2～6周期的治療后進行近期療效的評價。根據國際MM工作組（international myeloma working group，IMWG）制定的療效標準進行治療的療效評價。療效分為：嚴格的完全緩解（strict complete remission，Scr）、完全緩解（complete remission，CR）、非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）、部分緩解（paai～remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progress disease，PD）。按照國際腫瘤組織毒副作用統一命名法標準NCICTCAE第3版判斷其治療的不良反應。因本組病例MP和改良M2方案重復使用者有8例，均因患者基礎疾病情況及經濟條件等調整使用MP及改良M2方案，改良M2方案治療組初治者4例，例數偏少，統計療效比較及生存分析時我們將這兩組合并在沙利度胺聯合含馬法蘭（M）組。

1.5統計學處理

應用SPSS17.0統計學軟件，組間比較采用x2檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，顯著性比較采用Log-rank檢驗。

2.結果

2.1兩組患者療效比較

2.1.1療效 沙利度胺聯合VAD組初治者及初治+復治者總有效（OR）（≥PR）率、≥VGPR率均高于沙利度胺聯合含馬法蘭（M）組（包括使用MP方案和改良M2方案者），但無統計學意義（P>0.05）。見表1～2。其中10例沙利度胺聯合MP方案初治者4例達VGCR以上療效，4例沙利度胺聯合改良M2初治患者3例達VGCR以上療效，3例使用沙利度胺聯合VAD方案初治者效果不佳，后改用沙利度胺聯合改良M2方案達緩解（VGPR以上療效）。

經沙利度胺聯合VAD、改良M2和MP方案治療無效或治療緩解后復發的難治/復發MM患者，療效比較無明顯差異。3例初治者使用沙利度胺聯合VAD方案效果不佳，后改用沙利度胺聯合改良M2方案達緩解（2例CR，1例VGCR），1例沙利度胺聯合VAD方案達VGCR后復發再次使用沙利度胺聯合VAD方案達VGCR，2例沙利度胺聯合MP或M2方案使用效果不佳改用VAD方案達緩解（VGCR）。

2.1.2生存分析 中位隨訪36.2（3～204）個月，沙利度胺聯合VAD組和沙利度胺聯合含M組總生存（OS）時間：初治患者OS中位時間分別為39個月和25個月，但無明顯統計學差異（X2=0.963，P=0.327）。初治和復治患者總體統計OS中位時間分別為：沙利度胺聯合VAD組39個月，沙利度胺聯合含M方案組為50個月，無明顯統計學差異（X2=0.027，P=0.870），見圖1。沙利度胺聯合VAD組和沙利度胺聯合含M組無進展生存（PFS）時間：初治患者分別31個月和18個月，無統計學差異（X2=0.306，P=0.580）。初治和復治患者總體統計，PFS中位時間分別為：沙利度胺聯合VAD組29個月，沙利度胺聯合含M方案PFS中位時間為31個月，但兩組無統計學差異（X2=0.173，P=0.677），見圖2。

2.2毒副反應比較

（1）造血系統毒副作用比較：沙利度胺聯合VAD方案組和沙利度胺聯合含M組化療后骨髓抑制情況，見表3。沙利度胺聯合VAD方案組26例中出現中、重感染6例（23.1%），多為出現中重度骨髓抑制后并發。沙利度胺聯合含M方案組21例MM患者中出現中、重感染5例（23.8%），其中1例為使用VAD方案效果不佳改用改良M2方案2個療程后出現病毒感染，感染性休克，于ICU對癥支持治療好轉后愈，達CR繼鞏固4個療程，隨訪至今近4年持續CR，2例為合并有心功能不全者化療后合并肺部感染予以抗感染、對癥支持治療好轉。兩治療組中、重度感染率比較差異無統計學意義（x2=0.983，P>0.05）。（2）非造血系統毒副作用比較：主要為惡心、嘔吐，上消化道潰瘍、出血，中樞系統興奮癥狀，心臟毒性、肝臟毒性，兩治療組非造血系統毒副作用發生率比較差異無統計學意義（x2=0.732，P>0.05）。1例伴有心臟基礎疾病使用VAD方案后因其心臟毒性改用改良M2或MP方案。MP方案組基本無明顯副作用。

3.討論

MM由于其治療的低CR率、不能根治、高齡患者一般狀況差等諸多因素，很長時間以來，其治療目的僅僅為延長患者的平臺期，對于老年非移植MM患者的治療目標仍然是延長患者的無病生存（DFS）和總生存（OS），并且其無治療間期和生活質量的提高亦為老年MM患者的治療目標。對經濟條件限制或新藥副作用等因素不能使用新藥或移植的MM患者，傳統化療方案仍然是最基本、最常用的且有效的治療MM的方法。我們回顧性分析了近17年可隨訪的我科門診和住院的接受傳統化療方案治療的MM患者療效和生存分析發現：VAD、改良M2和MP方案，聯合沙利度胺仍然是治療MM、改善其生存期和生活質量、確切而現實的良好方案之一。沙利度胺作為一種免疫調節藥物運用于MM的治療，研究顯示其可抑制血管生成、減少整合素亞基的合成，通過環氧化物酶途徑降低瘤內微血管的密度而抗腫瘤增生。對T細胞有調節作用，靶向骨髓瘤細胞降低其粘附性，使細胞相互分離而利于免疫細胞遷移，從而發揮其免疫作用控制疾病。國內外多項研究證實，沙利度胺聯合化療總有效率相比較于單獨化療有較大的提高。國產沙利度胺價格低廉而易得，在國內廣泛應用于多發性骨髓瘤的治療中。傳統MP方案化療有效率達40%～60%，患者中位生存時間24～30個月，CR率<3%，且首程治療無效患者占50%，因此，人們對多藥聯合的化療方案進行了臨床研究。多項隨機試驗的研究結果表明：M2方案的治療有效率高于MP方案，但是其中位生存期并無明顯的延長，而M2方案在療效上的優勢因其多藥聯合產生的副作用被削弱，特別是在>65歲的高齡MM患者。而本組病例研究統計提示：使用國產沙利度胺聯合含M化療方案組，初治者總有效（OR）（≥PR）率76.9%，≥VGPR率：46.2%。初治+復治者總有效（OR）（≥PR）率57.1%，≥VGPR率42.9%。其中10例MP方案初治者4例達VGCR以上療效，4例改良M.初治患者3例達VGCR以上療效，3例使用VAD方案初治者效果不佳，后改用M2方案達緩解（VGPR以上療效）。含M方案組OS中位時間為25個月，初治和復治患者總體統計OS中位時間50個月，初治患者含M方案PFS中位時間為18個月。初治和復治患者總體統計含M方案PFS中位時間為31個月。與文獻報道相近。以上結果均提示：依據患者一般情況、基礎疾病、經濟條件等多種因素使用調整劑量的MP和改良M2方案聯合國產沙利度胺化療方案在治療初發和復治及難治性MM仍有較好的療效。

傳統VAD化療方案治療MM具有起效快、迅速降低瘤負荷且不損害造血干細胞，并且價格低廉可使用于腎功能損傷的患者。本組病例應用國產沙利度胺聯合VAD方案治療MM取得了良好的療效，初治MM患者總有效（OR）（≥PR）率為80.0%，≥VGPR率為60.0%。初治+復治者總有效（OR）（≥PR）率為76.9%，≥VGPR率為53.8%。初治患者OS中位時間為39個月，初治和復治患者總體統計OS中位時間為39個月。初治患者PFS中位時間為31個月，初治和復治患者總體統計PFS中位時間為29個月。初治及復治患者VAD方案療效均高于MP、改良M2方案療效，尤以初治者≥VGPR率和初治+復治者總有效（OR）（≥PR）率為著，但均無明顯統計學意義（P>0.05）。對于烷化劑治療無效的患者應用VAD方案亦能達到較好療效，有效率為50.0%，與文獻報道相近。本組資料結果顯示，沙利度胺聯合VAD組與含M組毒副作用均無明顯差異，骨髓抑制程度輕，持續短、恢復快，化療后并發重癥感染的發生率亦無明顯的差異。因MP、改良M2方案中含烷化劑，其中M需經腎臟還原后排泄，環磷酰胺、司莫司汀的代謝產物需從腎臟代謝，均對腎臟有損害作用。而排泄減少、蓄積增加會導致骨髓抑制加重，腎功能不全者應慎用。本組病例為經濟條件限制或新藥（如初治使用硼替佐米后出現肺部感染、嚴重腹瀉、剝脫性皮炎、高熱和嚴重神經毒性及截癱等）副作用等因素不能使用新藥或移植的MM患者。隨訪追蹤本組病例，疾病進展或復發后使用的解救方案有：亞申酸、雷那度胺（Rd方案）、調整劑量的含硼替佐米方案、VCD、CED、、DECP、MOD、DT-PACE、自體干細胞移植等。治療中，一部分患者考慮年齡略小，一般情況尚可，考慮能夠耐受而初治選擇T-VAD方案，1例經T-VAD方案達持續緩解8年未復發，后進展復發后再次T-VAD達緩解，但含M方案無效。一部分患者基于年齡較大，基礎疾病較多或一般情況欠佳患者初治選擇調整劑量的MPT方案，亦能部分的取得了確切的療效，其中1例合并心功能不全3級，使用MPT方案達VGPR持續18個月至今未進展。1例86歲和1例80歲高齡患者使用調整劑量MPT方案亦達VGPR，持續緩解未復發達18個月。另一部分患者考慮不能耐受T-VAD方案，而年齡和一般情況等條件尚允許選擇使用改良M.聯合沙利度胺方案，其中有3例VADT方案效果不佳改以改良M2聯合沙利度胺方案達VGPR以上療效，且獲得較長的平臺期（平均40個月）?？傮w來說，本組病例統計下來，VAD、改良M2和MP方案聯合沙利度胺方案療效均很確切，達到較好的療效和OS及PFS，且副作用小，有效的延長了患者的生存期及改善其生活質量，仍為MM初治或復治的可選方案。特別是對經濟條件限制、高齡、基礎疾病較多的患者來講，調整劑量的VAD、改良M2和MP方案聯合沙利度胺方案是改善患者的生存質量和生存期的可選方案。

因此本研究認為，在廣大的基層經濟條件限制的MM患者中，使用傳統的VAD、改良M2和MP方案，聯合沙利度胺，并個體化治療，仍為個體化治療MM患者的經濟、有效的化療方案。