沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米治療多發性骨髓瘤的預后因素分析

韓雪++++蔣蘇豫+++王建寧++侯艷秋++張柳波

[摘要]目的 探討沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等治療多發性骨髓瘤患者的總生存期（OS）及無進展生存（PFS），并分析預后相關因素。方法 回顧性分析2010年1月～2015年1月在我院經沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米治療的42例多發性骨髓瘤患者病歷資料。對選取的參數進行單因素分析，采用Cox模型行單因素分析，對有統計學意義的參數進行多因素回歸分析，并構建生存曲線。結果 全組中位生存期43.36個月，2年OS率為76.19%，3年OS率為42.86%。單因素分析中，患者的年齡、血肌酐、LDH、β2-MG、ISS分期、治療后血清游離輕鏈比值正?；c否、療效與OS相關，年齡、療效與PFS相關。結論 多發性骨髓瘤治療后血清游離輕鏈比值及治療深度與患者OS相關，沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米能夠明顯改善患者的OS。

[關鍵詞]多發性骨髓瘤；預后；單因素分析；多因素分析；Kaplan-Meier評估

[中圖分類號] R733.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（a）-0101-04

[Abstract]Objective To explore overall survival （OS） and progression free survival （PFS） Thalidomide，Lenalidomide and Bortezomib in the treatment of patients with multiple myeloma and analyze prognosis related factors.Methods A retrospective analysis was made on 42 cases of multiple myeloma in our hospital from January 2010 to January 2015.The parameters were analyzed by single factor，the single factor analysis was carried out by Cox model，and the parameters of statistical significance were analyzed by multiple factors regression analysis，and the survival curve was constructed.Results Median survival time was 43.36 months，OS rate for 2 years was 76.19%，with 42.86% for 3 years.In single factor analysis，age，serum creatinine，LDH， β2-MG，ISS stage，serum free light chain ratio of normal or not after treatment and effect were associated with OS，age and effect were associated with PFS.Conclusion Serum free light chain ratio and the depth of treatment are associated with OS after treatment for patients with multiple myeloma，Thalidomide，Lenalidomide and Bortezomib treatment can significantly improve OS of patients.

[Key words]Multiple myeloma；Prognosis；Single factor analysis；Multiple factor analysis；Kaplan-Meier evaluation

作為初始治療及治療復發疾病，多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種典型的對化療藥物敏感的疾病，不幸的是，反應短暫的MM仍被認為是現階段治療手段無法治愈的疾病。但是，近年來，由于新藥諸如沙利度胺、雷利度胺以及硼替佐米的應用，MM的治療得到了迅速的發展[1]。在此筆者回顧性研究了新型藥物對MM的治療反應及臨床特征對其預后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

2010年1月～2015年1月我科共接診了80例MM患者，診斷依據張之南等主編的《血液病診斷及療效標準》及MM腫瘤臨床指南[2]。其中12例未接受治療，26例未堅持在我院化療或失聯。在其余的42例患者中，男性27例（64.28%），女性15例（35.72%），年齡（59.85±11.42）歲。42例患者均堅持化療>4個完整療程，其中初治病例24例，復發及難治病例18例。有12例患者接受含硼替佐米方案治療：硼替佐米（國藥準字J20050042，美國Ben Venue Laboratories Inc）1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1～4天和第9～12天，28 d為1個療程。8例患者接受含雷利度胺方案：環磷酰胺（國藥準字H32020857，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）500 mg第1、8天，雷利度胺（批準文號：HZ200302，印度Natco公司）25 mg第1～21天，地塞米松20 mg第1～4天、第8～11天，28 d為1個療程。其中有4例患者兩者均使用。30例患者服用沙利度胺方案：沙利度胺（國藥準字H32026129，常州制藥廠有限公司）開始劑量為100 mg，每晚頓服，每周增加50～100 mg，至最大劑量400 mg或無法耐受時減為增加前劑量并維持口服；地塞米松40 mg/d，第1～4天、第9～12天和第17～20天分次餐后口服，每28天為1個療程。

1.2療效評價標準及監測項目

療效判定參照國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準[3]。分為完全緩解（complete remission，CR）、非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progression of disease，PD）。觀察總反應率[（CR+VGPR+PR）例數/總例數×100%]、總體生存（overall surviva，OS）率及無進展生存（progression free survival，PFS）率。OS為自診斷開始到患者死亡或隨訪截止日期，進展或復發標準根據文獻[7]標準判斷；PFS從診斷開始計算，到疾病進展日或復發日或其他因素導致個體死亡日。最佳療效為基礎化療方案誘導治療后最佳療效，不包括鞏固強化（如HSCT）及維持治療后所獲得療效。變量監測：療程中監測肝腎功能、β2-微球蛋白（Beta2-microglobulin，β2-MG）、血清游離輕鏈、骨髓象，隨訪截止日期為2015年1月。

根據Iwama等的標準[4]，治療后血游離輕鏈比值（serum free light chain ratio，sFLCR）持續正常>4周者為正?；p鏈比患者，反之為異常輕鏈比患者；對于κ輕鏈型者，κ/λ比值<0.26；或對λ輕鏈型κ/λ比值>1.65，考慮為假陽性結果。認為該項指標為MM的獨立預后因素。

1.3統計學處理

采用SPSS 19.0軟件對數據進行分析，采用Kaplan-Meier曲線方法進行生存分析，顯著性檢驗采用Log-Rank方法，多因素采分析用Cox比例風險回歸模型，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床結果

42例MM患者，其中IgG型18例，IgA型15例，輕鏈型9例；Durie-Salmon分期標準（DS分期）：Ⅰ期2例（4.8%），Ⅱ期10例（23.8%），Ⅲ期30例（71.4%）；按照國際預后指數（ISS）分期標準：Ⅰ期5例（11.9%），Ⅱ期14例（33.3%），Ⅲ期23例（54.7%）。實驗室檢查：血清白蛋白為（31.72±6.89）g/L，β2-MG為（5.92±3.06）mg/L，骨髓中異常漿細胞比例為（28.57±18.45）%。乳酸脫氫酶（LDH）為（232.14±125.93）g/L，血肌酐（Cr）為（102.74±58.48）μmol/L，血紅蛋白為（91.86±24.60）g/L。

2.2療效評價

42例MM患者中接受硼替佐米聯合化療12例，雷利度胺應用8例（4例患者兩者均應用），沙利度胺應用30例；共反應率73.7%（CR率23.8%，VGPR率30.9%，PR率19.0%），SD率19.1%，PD7.2%。初治及難治復發患者CR率分別為29.2%和26.7%，總反應率分別為83.33%和72.78%，差異無統計學意義，

2.3預后因素分析

骨髓瘤患者OS及PFS率見圖1、2，42例MM患者中2年、3年OS率分別為76.19%，42.86%；1、2、3年PFS分別為71.43%、26.19%、11.90%。

生存時間 （個月）

圖2 多發性骨髓瘤的無病進展生存率

與OS相關的單因素分析顯示，年齡≥65歲（P=0.000），ISS分期Ⅲ期（P=0.042），血肌酐異常增高（P=0.034），LDH異常增高（P=0.021），治療后sFLCR未正?；≒=0.001），以及療效差（P=0.010）與OS呈負相關（r=-0.823），而性別、血紅蛋白、白蛋白、β2-MG、骨髓漿細胞比例與OS無相關性。與PFS有關的因素為年齡（P=0.037）及療效（P=0.034）（表1）。

2.4多因素分析

對年齡、療效、治療后sFLCR、Cr、LDH及ISS分期進行多因素分析發現，療效及治療后sFLCR對OS有影響（P值分別為0.009及0.031）（表2）。

3討論

MM傳統預后因素與腫瘤負荷與臨床病程相關，隨著診療技術的提高，發現相關遺傳學[5-6]及治療后緩解質量亦影響MM患者預后[7]。Greipp等[3]把經過治療后的sFLCR恢復正常持續>4周稱為血清游離輕鏈正?；?，他們認為sFLCR正?；勺鳛镸M獨立預后因素。

骨髓瘤新型藥物如沙利度胺、雷利度胺和硼替佐米等的臨床應用，顯著提高了MM患者的近期療效和遠期生存。在影響OS的危險因素中，本文結果表明治療效果對患者的長期生存有重要意義，這與以往的研究相一致[8-9]。因此，療效達到CR及VGPR被認為是影響患者OS率的獨立預后良好因素，表明MM患者治療后緩解程度可作為判斷預后的標志之一。排除了MM患者其他危險因素后發現，骨髓瘤治療后的sFLCR正?；彩怯绊慜S的獨立危險因素。沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米的應用，使MM治療后sFLCR的正常時間亦有所延長，時間足夠能使患者恢復正常的多克隆游離輕鏈，這時能夠反映真正的sFLCR正常，有人認為該指標對OS有重要意義，對PFS意義不大[3]；但也有學者研究發現正?；痵FLCR與更長的PFS有關聯，可提示MM良好的治療前景[10]。本研究不論是單因素分析還是多因素分析，均提示MM治療后的sFLCR正?；cOS有關聯性，但與PFS無關。該指標在國內鮮有報道，在我科就診的部分骨髓瘤患者初次就診時未行游離輕鏈檢測，因此無法了解患者初診時的sFLCR情況，但有學者研究指出，MM患者初始的sFLCR水平與治療效果無明顯關系；該部分數據仍需進一步完善[11-12]。

在影響PFS的危險因素中，結果提示年齡有著明顯影響，有文獻報道各個不同年齡段MM的生物學特點均有明顯差異性，而且高齡骨髓瘤患者基礎狀態、對化療藥物耐受程度均較年輕者受限制，其治療亦受到以上多種因素的影響，化療藥物臨床能否應用及應用劑量均與之有明顯關聯，導致治療效果欠佳，生存期短[13]。有學者提出性別對患者的預后有影響[14-15]，但本研究中未發現，可能與樣本量小或樣本選擇有關。

本研究中PFS較短而OS相對較長，考慮與當前沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米進入臨床，患者用藥選擇相關。沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米的應用解決了部分復發或難治性骨髓瘤生存幾率的問題。在沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米臨床應用中相關預后因素需更多大樣本研究，以有效評估患者臨床預后[16-17]。

[參考文獻]

[1]Palumbo A，Anderson K.Multiple myeloma[J].N Engl J Med，2011，364（11）：1046-1060.

[2]Anderson KC，Alsina M，Atanackovic D，et al.Multiple Myeloma，version 2.2016： clinical practice guidelines in oncology[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13（11）：1398-1435.

[3]Greipp PR，San Migue IJ，Durie BG，et al.International staging system for multiple myeloma[J].J Clin Oncol，2005，23（12）：3412-3420.

[4]Iwama K，Chihara D，Tsuda K，et al.Normalization of free light chain kappa/lambda ratio is a robust prognostic indicator of favorable outcome in patients with multiple myeloma[J].Eur J Haematol，2013，29（10）：134-141.

[5]Broyl A，Hose D，Lokhorst H，et al.Gene expression profiling for molecular classification of multiple myeloma in newly diagnosed patients[J].Blood，2010，116（14）：2543-2553.

[6]vet Loiseau H，Durie BG，Cavo M，et al.Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma：an International Myeloma Working Group collaborative project[J].Leukemia，2013，27（3）：711-717.

[7]Ladetto M，Pagliano G，Ferrero S，et al.Major tumor shrinking and persistent molecular remissions after consolidation with bortezomib，thalidomide，and dexamethasone in patients with autografted myeioma[J].J Clin Oncol，2010，28（12）：2077-2084.

[8]Martinez-Lopez J，Blade J，Mateos MV，et al.Long term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation[J].Blood，2011，118（3）：529-534.

[9]Moreau P，Attal M，Pégourié B，et al.Achievement of VGPR to induction therapy is an important prognostic factor for longer PFS in the IFM 2005-01 trial[J].Blood，2011，117（11）：3041-3044.

[10]Paiva B，Martinez-Lopez J，Vidriales MB， et al.Comparison of immunofixation，serum free light chain，and immunophenotyping for response evaluation and prognostication in multiple myeloma[J].J Clin Oncol，2011，29（12）：1627-1633.

[11]Murng SH，Follows L，Whitfield P，et al.Defining the impact of individual sample variability on routine immunoassay of serum free light chains （sFLC） in multiple myeloma[J].Clin Exp Immunol，2013，171（2）：201-209.

[12]An N，Li X，Shen M，et al.Analysis of clinical features，treatment response，and prognosis among 61 elderly newly diagnosed multiple myeloma patients：a single-center report[J].World J Surg Oncol，2015，13：239.

[13]梁賾隱，任漢云，岑溪南，等.硼替佐米為基礎的化療方案治療多發性骨髓瘤患者的療效及預后因素分析[J].中華血液學雜志，2014，35（3）：225-230.

[14]Bianchi G，Richardson PG，Anderson KC.Promising therapies in multiple myeloma[J].Blood，2015，126（3）：300-310.

[15]陶中飛，傅衛軍，陳玉寶，等.206 例多發性骨髓瘤預后因素分析及分期評價[J].癌癥，2015，25（5）：461-464.

[16]許戟，李春溟，張森森，等.多發性骨髓瘤漿細胞標記指數檢測的臨床意義研究[J].實用老年醫學，2011，25（6）：487-489.

[17]魏道林，趙初嫻，趙旻，等.改良的以硼替佐米為基礎的聯合化療方案治療多發性骨髓瘤患者的臨床療效[J].中華血液學雜志，2014，35（9）：854-856.

（收稿日期：2016-08-24 本文編輯：方菊花）