血清胱抑素C、尿酸與缺血性腦血管病頸動脈粥樣硬化的關系

費琳++王永紅

摘要：目的 探討血清胱抑素C、尿酸與缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化的關系。方法 選擇缺血性腦血管病患者250例，應用彩色多普勒超聲檢查患者頸動脈內-中膜厚度（IMT），綜合評估患者頸動脈粥樣硬化程度及斑塊性質。選擇同期250名年齡和性別相匹配的健康體檢者作為對照組，觀察兩組之間胱抑素C、尿酸的差異。運用邏輯回歸分析方法分析血清胱抑素C、尿酸對缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化的作用。結果 ①病例組血清胱抑素C值[1.00（0.21）μmol/L]顯著高于對照組[0.92（0.17）μmol/L]，病例組尿酸值[300（85.25）μmol/L]顯著高于對照組[286（94.25）μmol/L]，差異均有統計學意義（均P<0.05）；②缺血性腦血管病患者頸動脈IMT增厚組和斑塊形成組血清胱抑素C濃度顯著高于頸動脈IMT正常組，斑塊形成組尿酸水平顯著高于頸動脈IMT正常組，差異均有統計學意義（P<0.05），其余組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。③多元邏輯回歸分析顯示，胱抑素C水平升高是頸動脈粥樣斑塊形成的獨立危險因素（OR=1.052，95%CI：1.029-1.075）。結論 ①血清胱抑素C、尿酸水平升高是發生缺血性腦血管病的重要危險因素；②血清胱抑素C升高與缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化的形成及發展密切相關，檢測血清胱抑素C水平可以反映其頸動脈粥樣硬化程度。

關鍵詞：缺血性腦血管??；頸動脈粥樣硬化；血清胱抑素C；尿酸

The Relationship between Serum Cystatin C， Uric Acid and Carotid Atherosclerosis in Ischemic Cerebrovascular Disease

FEI Lin，WANG Yong-hong

（Department of Internal Medicine-Neurology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Objective To investigate the relationship betweenserumcystatin C （Cys-C） ，uric acid （UA） level andcarotid atheroscleroticin patientswith ischemic cerebrovascular disease（ICVD）. Methods A total of 250 patients with first-ever ischemic stroke.Color Doppler ultrasound of carotid artery wasused to detect the carotid artery intima-mediathickness （IMT）.The degree of CAS in patients was assessed comprehensively.selecting 250 age and sex-matched healthy controls as control group.The Cys-C，UA concentrations indexes were measuredby an enzymatic method and carefully analyzed.Therelationship betweenthe serum Cys-C，UA level and the carotid atherosclerotic plaques were analyzed. Results ①The levels of Cys-C，UA in patients with ischemic cerebrovascular disease was higher than thatof the controlsubjects（P<0.05）.②Wefound that the serum Cys-Clevelsinboth IMT thickening and the plaque formation groupswere significantly higher than the normal IMT group（P<0.05）.And UA levels of the plaque formation group were significantly higher than the normalIMT group（P<0.05）.③Multivariate logistic regression analysisshowed that the increasedCys-C level was an independent risk factor for carotidatherosclerotic plaque formation（OR =1.052，95%CI： 1.029-1.075）.Conclusion Cystatin-C， Uric acid are independentrisk factors forischemic cerebrovascular disease.Cys-C is an independentrisk factor for carotid atherosclerotic plaque formationin patients with ischemic cerebrovascular disease.

Key words：Ischemic cerebrovascular disease；Atherosclerosis； Cystatin-C；Uric acid

腦血管病已經成為了中國致死、致殘的主要疾病之一，其中缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）占70%[1]。頸動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病發生的重要危險因素[2]。血清胱抑素C及尿酸水平增高是腎臟功能損害的相關標志物，近期，探討血清胱抑素C、尿酸水平與心腦血管疾病關系的相關研究受到廣泛關注。有研究認為，血清胱抑素C、尿酸參與炎癥反應和動脈粥樣硬化的形成，與缺血性腦血管病的發生、發展密切相關[3-4]。本研究旨在探討患者血清胱抑素C、尿酸水平與ICVD患者頸動脈粥樣硬化的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選自2015年1月～2016年4月在重慶醫科大學附屬第一醫院就診的缺血性腦血管病患者（包括腦梗死和短暫性腦缺血發作），納入標準：①首次發生缺血性腦血管病，既往無卒中或其他原因導致的嚴重神經功能缺損；發病時間≤7 d。②所有入選病例均符合第四屆全國腦血管病會議的診斷標準[5]，發病 3 d內經頭部 MRI和（或）CT檢查確診。③均行頸動脈超聲。共納入250例患者，男215例，女112例。其中腦梗死164例，短暫性腦缺血發作（TIA）63例。平均年齡為（60.64±10.47）歲。另選取250名年齡和性別相匹配的健康體檢者為對照組，平均年齡（60.84±8.30）歲，經頭顱CT/MRI證實無異常。排除標準：①腦梗死后出血轉化或合并癥狀性腦出血患者，顱內靜脈竇血栓形成，煙霧病、腦動脈夾層等所致的腦梗死；②心源性腦栓塞；③有嚴重的心、肝、腎功能不全者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 詳細詢問患者病史，收集其臨床資料，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病史等。糖尿病診斷：血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已診斷為糖尿病正在使用降糖治療；高血壓診斷：連續2次在靜息狀態下收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，或有明確的高血壓病史。

1.2.2生化指標測定 收集ICVD患者和對照組入院后空腹>12 h的靜脈血3 ml，應用全自動生化分析儀檢測總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，載脂蛋白A1、尿酸、胱抑素C等。

1.2.3頸動脈超聲檢查 采用荷蘭 Philips IU22 彩色多普勒超聲診斷儀，選擇3.0～9.0 MHz 線陣及 2.0～5.0 MHz凸陣探頭，檢查由超聲科兩位主治醫師以上的人員進行。沿頸動脈走行自下而上連續掃描，檢測頸動脈內-中膜厚度（IMT）、有無斑塊及斑塊性質。參照Touboul等[6]的標準，IMT≥1.0mm為內-中膜增厚，IMT>1.5mm或大于周圍正常IMT值至少0.5mm，或大于周圍正常 IMT值的50%以上，且凸向管腔的局部結構變化為斑塊形成。根據斑塊形態學和回聲特點將斑塊分為4種類型：扁平斑、硬斑、潰瘍斑和軟斑。其中軟斑、 潰瘍斑為不穩定斑塊，扁平斑、硬斑為穩定性斑塊。

1.3統計學分析 采用SPSS19.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以（x±s）表示，偏態分布的計量資料采用中位數M（QR）表示。符合正態分布的組間比較采用t檢驗，偏態分布采用秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。多因素分析采用多元逐步Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ICVD患者與健康對照組一般資料比較 ICVD患者吸煙、飲酒史、家族史，高血壓病、糖尿病疾病史，血清胱抑素C、尿酸、甘油三脂濃度與對照組比較， 差異均有統計學意義（P<0.05）。而總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白A水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 ICVD患者頸動脈超聲結果 在250例ICVD患者中，62例頸動脈IMT正常，47例頸動脈IMT增厚，141例有斑塊形成。在141例斑塊形成患者中，不穩定性斑塊37例（26.2%），穩定性斑塊有104例（73.8%）。

ICVD患者頸動脈IMT增厚組和斑塊形成組血清胱抑素C濃度顯著高于頸動脈IMT正常組，差異有統計學意義（q=-3.997，P=0.000；q=-7.241，P=0.000），頸動脈IMT斑塊形成組血清胱抑素C濃度雖高于IMT增厚組（q=-1.961，P=0.150），但差異無統計學意義，見圖1A。頸動脈斑塊形成組尿酸水平顯著高于頸動脈IMT正常組，差異有統計學意義（q=-2.447，P=0.040）。但IMT增厚組分別與正常組、斑塊形成組比較，尿酸水平無明顯差異（P>0.05），見圖1B。

2.3血漿胱抑素C、尿酸水平與頸動脈粥樣斑塊穩定性的關系 在211例斑塊形成的ICVD患者中，斑塊穩定組與斑塊不穩定組之間的血清胱抑素C、尿酸水平差異均無統計學意義（P>0.05），見圖 2。

2.4影響頸動脈粥樣斑塊形成的多因素分析 以頸動脈粥樣斑塊形成為因變量，以患者年齡、性別、 吸煙史、 飲酒史、糖尿病史、高血壓史、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、胱抑素C、尿酸濃度為自變量，對以上因素進行Logistic 回歸分析，結果示，除高血壓病、甘油三脂濃度外，血清胱抑素C濃度也是頸動脈粥樣斑塊形成的獨立危險因素（OR=1.052，95% CI： 1.029-1.075），見表2。

3 討論

隨著人們生活水平的不斷提高和人口老齡化問題日益嚴重，心腦血管疾病的發病率呈逐年上升趨勢。而心腦血管疾病的發病目前認為最主要的原因為動脈粥樣硬化[7]。其特征性病理改變是內膜粥樣硬化斑塊形成及動脈壁硬化。

血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑的一種，通過抑制某些半胱氨酸蛋白酶，在動脈壁蛋白溶解和抗蛋白溶解平衡中發揮作用，并能調節細胞外基質產生和降解的平衡。當有炎癥刺激時，可促進血管壁內皮細胞、平滑肌細胞分泌具有組織解離特性的半胱氨酸蛋白酶，促進血管壁的基質重構，參與動脈粥樣硬化的病理發展過程[8]。相關研究發現[9]， 血清胱抑素C與動脈粥樣硬化、冠心病等心腦血管疾病的發生、發展密切相關，已成為國內外研究熱點。

尿酸是體內嘌呤類物質被分解代謝后產生的弱酸性結晶狀化合物。近年來，血尿酸升高在腦血管病的患者中十分常見，關于血尿酸與心腦血管病的關系引起國內外眾多學者的廣泛關注，但血尿酸與缺血性腦卒中的關系尚不明確，不同學者的研究甚至有相反的結論。Weir[10]研究認為血清尿酸水平增高是急性缺血性腦病危險因素之一，血清尿酸水平與其病情嚴重程度呈正相關。Kumral E也[11]認為，血漿尿酸水平的升高，可能增加動脈粥樣硬化和急性缺血性腦病的風險。相反，Chamorro[12]發現， 高尿酸對缺血性腦血管病具有保護作用，能改善其預后。

本研究顯示，與同期健康對照組相比，缺血性腦血管病患者血清胱抑素C、尿酸水平明顯升高，這提示胱抑素C、尿酸可能是發生急性缺血性腦血管病的重要危險因素。另外，通過對ICVD患者頸動脈不同分組進行研究，我們發現，隨著頸動脈內中膜厚度的增加，血清胱抑素C、尿酸濃度逐漸升高。其中，頸動脈斑塊形成組胱抑素C明顯高于IMT正常組、IMT增厚組，而斑塊形成組的尿酸水平明顯高于IMT正常組，與IMT增厚組無明顯差異。但是，當我們對存在頸動脈粥樣斑塊形成的ICVD患者斑塊穩定性進行分析時，我們并沒有發現血胱抑素C、尿酸水平與斑塊穩定性之間存在顯著相關性。進一步行缺血性腦血管病頸動脈粥樣斑塊形成多因素Logistic回歸分析，我們發現，除了高血壓病史、甘油三脂濃度以外，胱抑素C水平的升高也是頸動脈粥樣斑塊形成的危險因素，但尿酸與頸動脈粥樣斑塊形成無明顯相關性。由此可見，隨著動脈病變程度的增加，血清胱抑素C濃度也增加。

綜上所述，血清胱抑素C、尿酸值升高可能是發生急性缺血性腦血管病的重要危險因素。通過檢測血清胱抑素C水平，可以反映其頸動脈硬化嚴重程度，能夠預測急性缺血性腦病的發生，為急性腦卒中的治療與預防再發提供依據。但本研究樣本量小，且為橫斷面研究，無法證實對于同一位研究對象，其血清胱抑素C、尿酸水平是否會隨著頸動脈粥樣硬化的發生和發展過程而有所變化。并且，胱抑素C、尿酸在急性缺血性腦血管病當中的作用機制及能否通過降低胱抑素C、尿酸水平以改善急性缺血性腦血管病患者的預后在國內外尚無明確的定論，今后有待于進一步大樣本的前瞻性研究。

參考文獻：

[1]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010[J].中華神經科雜志，2010，43（2）：154-160.

[2]Phan TG，Beare RJ，Jolley D，et al.Carotidartery anatomy and geometry as risk factors for carotid atheroscleroticdisease[J].Stroke，2012，43：1596-1601.

[3]Seliger SL，Longstreth WT，Katz R.Cystain C and subclinical braininfarction[J].J Am Soc Nephrol，2005，16：3721.

[4]Zhang Jb，Jü XH，Wang J，et al.Serum Cystatin C and cerebralmicrobleedsin patients with acute cerebral stroke[J].J Clin Neurosci，2014，21：268.

[5]中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29（6）：379-380.

[6]Touboul PJ，Hennerici MG，Meairs S，et al.Mannheim Carotid Intima-Media Thicknessand Plaque Consensus（2004-2006-2011）[J].Cerebrovasc Dis，2012，34：290-296.

[7]Phan TG，Beare RJ，Jolley D，et al.Carotidarteryanatomy and geometry as risk factors for carotid atheroscleroticdisease[J].Stoke，2012，43：1596-1601.

[8]Lertnawapan R，Bian A，Rho YH，et al.Cystain C，renal function，and atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2011，38：2297.

[9]Hojs Fabjan T，Penko M，Hojs R.Cystain C，creatinine，estimatedglomerular filtration，and long-term mortality in stroke patients[J].Ren Fail，2014，36：81.

[10]WEIR CJ，MAIR SW，WATERS MR，et al.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vaScular events after acute stroke[J].Stroke，2003，34（8）：1951-1956.

[11]Kumral E，Karaman B，Orman M，et al.Association of uric acid and carotidarterydisease in patients with ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand，2013，130：11-17.

[12]CHAMORRO A，OBACH V，CERVERA A，et al.Prognosticsignificance of uric acid serum concentration in patientswith acute ischemic stroke[J].Stroke，2002，33（4）：1048-1052.

編輯/成森