磷霉素與其它抗菌素的聯合作用研究進展

孟祥彬， 孟 杰

(1.北京市朝陽區婦幼保健院， 北京 100020 2.承德護理職業學院， 河北 承德 067000)

磷霉素與其它抗菌素的聯合作用研究進展

孟祥彬1， 孟 杰2

(1.北京市朝陽區婦幼保健院， 北京 100020 2.承德護理職業學院， 河北 承德 067000)

磷霉素; 其它抗菌素; 研究進展

磷霉素(fosfomycin,phosphonomycin)為1969年從土壤中分離的一種抗菌素，目前早就可以人工合成。磷霉素氨丁三醇(fosfomycintrometamoL)是磷霉素的口服制劑，抗菌譜廣，對常見的革蘭氏陽性和陰性菌都具抗菌活性，而對比較耐藥的吲哚變形桿菌，肺炎克雷伯菌，綠膿桿菌等都有效。此外，該抗菌素具有安全性好，毒副作用低，尿藥濃度高，既可口服,又可靜脈給藥,組織分布良好,不與血清蛋白結合，細菌耐藥性少，與已知抗菌素無交叉耐藥等多種優點，而成為尿路感染首選藥物，在國外被廣泛應用。近年來國內臨床也證實其用于尿路感染治療安全有效，其應用也越來越普遍。我國于1983年投入生產,1993年列為國家基本藥物。在日常使用的抗菌素藥物中，除磷霉素外，最廣泛的類型包括β-內酰胺類、氨基糖苷類、大環內酯類、多肽類、酰胺醇類等等。此外還包括：硝基咪唑類、四環素類、抗革蘭氏陰性菌類、抗革蘭氏陽性菌類、抗真菌類、抗腫瘤類、抗結核類等等。磷霉素氨丁三醇作為單劑治療單純性下泌尿道感染，效果很好。另一方面，該藥物與多種抗菌藥物聯合應用常呈協同作用。本文在綜合多方面文獻的基礎上,結合自身的工作,對磷霉素氨丁三醇在臨床上和其它抗生素聯用的抗菌效果，作一綜述。

1 磷霉素和β-內酰胺類抗菌素聯合用藥

β-內酰胺類抗生素(β-lactams)系指化學結構中具有β-內酰胺環的一大類抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、頭孢菌素、單酰胺環類、碳青霉烯類和青霉烯類酶抑制劑等?；旧纤性谄浞肿咏Y構中包括β-內酰胺核的抗生素均屬于β內酰胺類抗生素，它是現有的抗生素中使用最廣泛的一類，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發展的頭霉素類、硫霉素類、單環β-內酰胺類等其他非典型β-內酰胺類抗生素。其中，頭孢菌素類又以第一代頭孢噻吩、頭孢替唑、頭孢硫脒和第二代頭孢呋辛、頭孢克洛以及第三代頭孢泊肟酯、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑肟為主。

碳青霉烯類抗菌藥物多年來一直為首選藥物用于抗多重耐藥腸桿菌科細菌的感染，但是隨著抗菌藥物的大量使用，會不可避免出現細菌耐藥性的問題，與其他β-內酰胺類藥物一樣，碳青霉烯類在臨床應用后也出現大量耐藥菌株。在過去的10年中，患者感染碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌(CRE)后有很高的死亡率，且因該類菌致死的報道越來越多，美國于2012年即頒布了耐碳青霉烯類腸桿菌控制指南，并于2014年首次將CRE劃分為“緊急”級別威脅。碳青霉烯類抗菌藥屬于抗菌譜廣，療效確切的β-內酰胺類藥物，在過去的幾十年里，碳青霉烯類抗生素對腸桿菌科細菌有著較為確切的抗菌活性，但隨著近年來該類耐藥菌株的大量出現，使臨床的治療變得越發棘手。

亞胺培南為β-內酰胺類抗生素。錢學深等[1]評價磷霉素聯合亞胺培南對CRE的體外抗菌活性。結果顯示：磷霉素與亞胺培南聯用對60株耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的最低抑菌濃度較單用均有下降，無拮抗作用。并且聯用磷霉素后，亞胺培南抗菌作用顯著增強。這表明磷霉素與亞胺培南聯用對CRE具有協同抗菌作用，提示臨床治療CRE相關感染時，可以考慮聯合使用磷霉素和亞胺培南。

小兒急性化膿性中耳炎為耳鼻喉科常見病，起病急、病情變化快，如病情控制不及時，可導致中耳炎，造成聽力損傷。上世紀90年代國外Chamberlain等[2]運用頭孢曲松治療由金黃色葡萄球菌引起小兒急性化膿性中耳炎特別有效。然而，在隨后的近20年的臨床實踐中，單純應用頭孢曲松治療急性化膿性中耳炎的療效正在逐漸減弱，傳統的經驗用藥受到了挑戰。這與近年來廣譜抗生素的濫用、細菌耐藥率上升有關，引起發病的細菌常有多重耐藥性。李陽陽等[3]使用磷霉素聯合頭孢曲松治療小兒急性化膿性中耳炎，取得了滿意的療效。結果表明，磷霉素氨丁三醇聯合頭孢曲松治療小兒急性化膿性中耳炎安全可靠，口服磷霉素氨丁三醇散的患兒均未發生任何形式的藥物不良反應。研究中磷霉素氨丁三醇每晚1次的給藥方式可提高患兒的依從性，口服給藥患兒更易于接受，聯合用藥的療效遠優于單獨應用頭孢曲松靜脈滴注。

楊瑩瑩等[4]研究磷霉素與其它9種臨床常用抗菌藥物(左氧氟沙星、環丙沙星、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星)分別聯合應用對47株不動桿菌的體外抗菌活性。結果顯示，磷霉素與其它9種抗菌藥物分別聯合應用后，各自對不動桿菌的最低抑制濃度(MIC)值均有所降低，以協同或相加作用為主，增強了后者的抗菌活性。尤其是磷霉素與阿米卡星聯用后，使后者由耐藥變成敏感，可能與近年來阿米卡星使用較少有關。

2 磷霉素和氨基糖苷類抗菌素聯合用藥

氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素，包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素、阿米卡星等等。氨基糖苷類藥物其穩定性好，抗菌譜廣，對革蘭陰性菌、腸球菌和葡萄球菌感染的疾病起到良好作用，但因具有一定的耳毒性、腎毒性和神經肌肉接頭阻滯等毒副作用而影響其在臨床的應用。

細菌性痢疾是一種常見腸道傳染病,主要通過生活接觸、食物和水感染。高福仁等[5]用磷霉素靜滴聯合慶大霉素直腸給藥治療嬰幼兒細菌性痢疾的療效。結果證明：磷霉素靜滴聯合慶大霉素直腸給藥療效確切,改善全身癥狀明顯,價格合理經濟,無明顯不反應,安全可靠。

銅綠假單胞菌屬于非發酵革蘭陰性桿菌，是一種常見的條件致病菌，為院內感染的主要致病源之一，常引起呼吸相關性肺炎、難治性泌尿系感染，菌血癥，囊性纖維病后期銅綠假單胞菌性支氣管炎等，重癥監護室此菌的感染率均較高。該菌有多重耐藥機制主導，其獨特的生物學特性，高耐藥性與其生物被膜的形成密切相關。范燕等[6]通過研究聯合應用磷霉素和氨基糖苷類藥物(異帕米星/阿米卡星)對抗銅綠假單胞菌的生物被膜的體外作用分析，探討在銅綠假單胞菌生物被膜形成過程中，磷霉素和氨基糖苷類抗菌素聯合應用如何阻止該過程的發生與發展。結果表明：磷霉素和氨基糖苷類抗菌素聯合應用對銅綠假單胞菌生物被膜形成的抑制具有顯著增效作用。兩藥聯用后的抗菌活性有很大程度地提高，提示作用機理可能是磷霉素抑制細菌利用相關物質合成細胞壁，使細胞壁的早期合成受到阻抑，從而使氨基糖苷類藥物可以更順利的進入到靶位上，從而起到殺菌作用。該研究表明磷霉素聯合氨基糖苷類抗菌素對抗細菌被膜的形成往往呈現協同互助作用，可顯著提高應用單藥的療效，并同時減少或者延遲細菌耐藥的產生。

產KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌于1998年在美國首次發現。目前許多國家已陸續出現產KPC型碳青霉烯酶菌株，其對所有的β-內酰胺類抗菌藥物敏感性下降或耐藥，產KPC型碳青霉烯酶菌株的擴散傳播已成為嚴峻的公共衛生問題。

硫酸阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素。鄭海嵐等[7]了解阿米卡星和磷霉素聯合使用和單獨使用對產KPC酶細菌的療效，為臨床治療產KPC酶細菌感染提供依據。結果表明：阿米卡星和磷霉素單用治療產KPC酶細菌療效不佳，但聯用后可獲得較好的療效。本研究發現磷霉素本身抗菌作用不強，因此單用時療效不好。但是與阿米卡星聯用時它干擾細菌細胞壁合成的第一步，使細菌細胞壁完整性被破壞，有利于阿米卡星隨之進入菌體內，作用于細菌核糖體的30S亞單位，抑制細菌合成蛋白質而殺滅細菌，兩藥聯用起到了很好的協同作用。

3 磷霉素和大環內酯類抗菌素聯合用藥

大環內酯類抗生素是具有大環內酯，由鏈霉菌產生的一類弱堿性抗生素，多為堿性親脂性化合物，包括紅霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等，臨床應用廣泛，對支原體、衣原體等所致的呼吸道、泌尿道、生殖系統感染療效肯定，臨床上也常作為對青霉素過敏的患者的替代藥物用于治療肺炎球菌所致的上、下呼吸道感染等。大環內酯類藥物毒性較低，一般較少的引起臨床不良反應。

研究表明，耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)對所有的β-內酰胺類、大環內酯類、氨基糖苷類抗菌藥物均耐藥，呈現多重耐藥性。佟金平等研究磷霉素與14種常用抗菌藥物分別聯用在體外抗耐甲氧西林MRS過程中的相互作用關系,為臨床聯合用藥提供實驗依據。結果發現：磷霉素與大環內酯類(紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素)、β-內酰胺類(頭孢甲肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢唑啉)、喹諾酮類(環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星)、氨基糖苷類(阿米卡星、慶大霉素)分別在體外聯合使用，最低抑制濃度(MIC)值比單一用藥時均有所下降，可以使殺菌活性增強。因此磷霉素與14種抗菌藥物分別聯用對MRS具有協同抗菌作用，尤其能夠提高阿米卡星、頭孢唑啉、氧氟沙星對MRS的殺菌速度。

佟金平等[8]研究磷霉素與14種常用抗菌藥物(頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢甲肟、氧氟沙星、環丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、慶大霉素、阿米卡星)分別聯用在體外抗耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)過程中的相互作用關系,為臨床聯合用藥提供實驗依據。結果顯示：在14種常用抗菌藥物中，磷霉素與大環內酯類抗菌素紅霉素或羅紅霉素在體外分別聯合應用，和其它12種抗菌素聯用效果一樣，MIC值均比單獨應用時下降，聯合應用可增強殺菌活性。這表明，磷霉素與紅霉素或羅紅霉素在體外分別聯用對MRS具有協同抗菌作用,,增強了后者的抗菌活性。

4 磷霉素和多肽類抗菌素聯合用藥

多肽類抗生素(polypeptide antibiotic)是具有多肽結構特征的一類抗生素。包括多粘菌素類(多粘菌素B、多粘菌素E)、桿菌肽類(桿菌肽、短桿菌肽)和萬古霉素。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)已成為院內感染的重要病原菌，具有多藥耐藥特征，感染病死率極高。治療MRSA感染是臨床棘手的難題之一，被列為世界三大最難解決感染性疾患第一位，2007年美國政府調查報告中稱此菌為“超級細菌”。該菌對大環內酯類、氨基糖苷類、β-內酰胺類等多種藥物均表現出耐藥性。一般在臨床上認為萬古霉素是較為常見的，療效較為確切的抗MRSA感染的藥物，然而其耳毒性、腎損害等不良反應較多見，且與劑量大小密切相關，在老年患者和腎功能不全患者其毒副作用更易發生，同時隨著萬古霉素的廣泛應用，最小抑菌濃度(MIC)逐年上升，形成MIC飄移現象，通常，萬古霉素不作為臨床一線藥物。

胡文等[9]比較單用萬古霉素與聯用磷霉素治療成人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)肺部感染的療效和安全性。結果顯示：萬古霉素和磷霉素的聯合用藥常常呈現協同或者疊加效應，不僅可以減少單一應用萬古霉素抗MRSA突變耐藥的使用濃度，還可以同時減少或延遲細菌產生耐藥性，使耐藥突變選擇窗縮短，從而顯著提高了抗菌作用。因此磷霉素和萬古霉素聯合應用，能明顯減少患者的住院時間，減少不良反應的發生率，在降低用藥經費的同時，又是安全可靠的，可作為治療MRSA肺部感染的經驗性用藥之一。

王瑾等[10]評價磷霉素與萬古霉素對90株革蘭陽性球菌的體外聯合抗菌效應。磷霉素與萬古霉素聯用后，其MIC50顯著降低。磷霉素與萬古霉素聯合用藥后,對革蘭陽性球菌基本表現為協同作用和相加作用,并以協同作用為主,無關作用較少,無拮抗作用。從實驗中得出以下結論：萬古霉素對化膿性鏈球菌，金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等作用均較強，萬古霉素與磷霉素聯合應用后其可出現互助疊加效應，不僅使抗菌效果有了提高，同時又使兩種藥物的使用劑量減少，從而大大降低萬古霉素所致的不良反應的發生，使萬古霉素的臨床使用范圍得到擴大。

5 磷霉素和其它類抗菌素聯合用藥

銅綠假單胞菌是院內感染的重要條件致病菌，是引起免疫抑制、惡性腫瘤、囊性纖維化燒傷及尿路感染患者死亡的重要原因。

環丙沙星為合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物。宋潔等[11]觀察環丙沙星和磷霉素聯合應用抗尿路感染耐藥銅綠假單胞菌的體外效果。磷霉素和環丙沙星聯合應用對銅綠假單胞菌的抑制作用顯著優于單一抗菌藥物的使用，不但具有抗耐環丙沙星銅綠假單胞菌的協同作用，且具有較強的殺菌效果和溶菌作用。這可能是由于環丙沙星能破壞細菌的細胞壁，而磷霉素可增加細胞壁的滲透作用。這充分表明磷霉素能通過影響細胞壁合成來改變銅綠假單胞菌的膜滲透性。

研究證實，有生物膜形成能力的鮑曼不動桿菌菌株的耐藥率顯著高于無生物膜形成能力的菌株。目前，臨床上對鮑曼不動桿菌感染患者的用藥多根據其藥敏結果，效果并不顯著，其原因可能是鮑曼不動桿菌在體內已經形成了生物被膜。

左氧氟沙星喹諾酮類藥物中的一種，晏奎等[12]探討磷霉素對鮑曼不動桿菌生物膜的破壞作用以及與左氧氟沙星(LFX)的聯合殺菌效果。結果表明磷霉素不僅能破壞鮑曼不動桿菌已形成的生物膜，并且可以增強LFX對生物膜內鮑曼不動桿菌的清除作用。磷霉素與LFX聯合后，加速了生物膜的破壞，增強LFX的滲透及對鮑曼不動桿菌的清除作用，顯示協同殺菌作用。

利奈唑胺人工合成的唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭陽性球菌引起的感染。梁蓓蓓等[13]評價利奈唑胺和磷霉素聯用對臨床分離60株甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)的體外抗菌活性。結論：利奈唑胺與磷霉素聯合用藥在體外對MRSA以協同作用為主,殺菌曲線也顯示聯合用藥有協同效應，沒有拮抗作用。兩藥聯合應用與單用相比，利奈唑胺與磷霉素聯合的抗菌作用相互增強。利奈唑胺與磷霉素的殺菌曲線顯示，聯合用藥的殺菌曲線的細菌數量較單藥相比降低，顯示協同效應。

腸球菌可致院內、院外感染，其中糞腸球菌所致的尿路感染較為常見，此外，還可見于心內膜炎、腹腔、盆腔感染、敗血癥等危及患者生命。近年來，腸球菌對多種抗生素均表現出耐藥性，在臨床治療了也增加了一定的難度。腸球菌屬與其他的革蘭陽性球菌相比，具有更強的天然耐藥性，而且也更易被誘導產生新的耐藥性，其耐藥性很普遍。隨著1988年英國首次報道了耐萬古霉素腸球菌(VRE)，世界各地陸續有VRE被發現，并且世界各國VRE檢出率非常高。然而目前治療VRE感染的有效藥物有限。龐昶等[14]探討磷霉素聯合三類抗菌藥物(達托霉素、利奈唑胺、阿莫西林)對耐萬古霉素腸球菌(VRE)的體外抗菌活性影響，為耐萬古霉素腸球菌患者臨床聯合用藥治療提供可靠的參考依據。結果表明：達托霉素、利奈唑胺、阿莫西林分別與磷霉素在體外聯合應用后，其聯合用藥的MIC值均比單獨應用時下降，聯合應用對VRE殺菌速度加快，殺菌作用增強。因此，達托霉素、利奈唑胺、阿莫西林分別與磷霉素在體外聯合均具有協同抗菌作用，能降低對VRE的MIC。達托霉素、利奈唑胺、和阿莫西林的MIC值，聯合磷霉素后，較各自單用時分別下降87.5%、50%、和75%。

自從第1例甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)在1961年在英國出現以來，MRSA在全世界迅速的蔓延開來。根據2006年中國CHINET細菌耐藥性監測的一些數據表明金黃色葡萄球菌中平均MRSA的檢出率大概在56.7%左右，耐藥的形勢不是十分的樂觀。MRSA在臨床上對頭孢菌素類、大環內酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類都會產生耐藥作用，所以萬古霉素的選擇面臨著巨大的壓力。在這種嚴峻的情況下，僅僅依賴萬古霉素將會受到很大的限制，采用聯合用藥的方法也就自然而然的成為治療MRSA感染的一個有效選擇。

左氧沙星喹諾酮類藥物中的一種，具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強，對多數腸桿菌科細菌有較強的抗菌活性。對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。鄒冬良等[15]對左氧沙星與磷霉素聯用對MRSA體外殺菌活性進行探究分析。結果表明，左氧沙星的實驗結果表現出對濃度有依賴性。左氧沙星與磷霉素進行單用時，兩藥低濃度時(1/4 MIC濃度)盡管不能對MSSA的生長予以抑制。但是當兩藥聯合使用時，同樣濃度下，則表現出了殺菌效應以及協同效應。因此，左氧沙星與磷霉素聯用對MRSA表現出了殺菌效應以及協同效應。

綜上所述 ,磷霉素與其它抗菌藥物(如β-內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、大環內酯類等等)聯合使用，可取得良好的體外抗菌效果。磷霉素通過抑制細菌的細胞壁早期合成發生作用，使細菌的細胞壁受到損傷變薄，從而阻斷細胞壁合成，提高通透性，更利于聯合應用的藥物進入細菌以發揮更強的抗菌效力，快速起效，且聯合其他抗生素應用時無交叉耐藥性和交叉過敏。此外磷霉素還能降低聯用抗生素的不良反應。

難治性感染性疾病常常指耐藥致病菌(腸桿菌科、非發酵菌、MRSA、VRE等)侵犯中樞神經、心內膜、骨關節系統或導管相關性的感染等，其中細菌性腦膜炎最常見，其他還有外傷，手術后的細菌感染。難治性感染在多數情況下，患者病情較重且復雜，機體免疫機能低下，在存在耐藥菌感染、細菌混合性感染時，往往需要采用有效的抗菌藥物聯合治療方案，彌補單一用藥的不足，磷霉素聯用其他抗菌藥物，可以產生疊加或協同效應，能降低其它各種抗菌藥物的有效濃度，減少對患者的副作用，并能取得較高的臨床治愈率。

磷霉素抗菌譜廣，其化學結構簡單而獨特，不易被細菌轉化為菌體內有用的物質，細菌對本品與其他抗生素間不產生交叉耐藥性；分子小，滲透性強，細菌改變膜通透性對其作用影響不大；因磷霉素化學分子結構不同于其他的抗生素，其作用機理是磷霉素分子結構與磷酸烯醇丙酮酸相似，可競爭同一烯醇式丙酮酸轉移酶(EP轉移酶)，此酶是細菌細胞壁合成所必需的，該酶的半胱氨酸的殘端硫原子可以以共價鍵與磷霉素相結合，使酶的活性喪失，從而阻抑初期的粘肽合成，使細菌細胞壁的合成受到抑制，導致菌體死亡。通過不同的作用機制而殺滅細菌；能夠破壞細菌生物被膜或抑制其形成。磷霉素靜脈制劑雖在臨床應用40余年，但細菌耐藥性并未顯著增加。所有這些優點，使得磷霉素的使用，越來越普遍。筆者所在醫院，使用山西仟源藥業的磷霉素，單獨治療尿路感染，或聯合其它不同的抗菌素治療各種細菌感染，都取得很好的效果，而受到患者的廣泛好評。

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1006-6233(2017)05-0840-05

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10.3969/j.issn.1006-6233.2017.05.043