糖尿病性黃斑水腫的治療進展

馬建青,張 雯，遲 昊，徐曼云，莊文娟，劉文舟

·綜 述·

糖尿病性黃斑水腫的治療進展

馬建青1,張 雯1，遲 昊1，徐曼云1，莊文娟2，3，劉文舟2，3

糖尿病性視網膜病變；黃斑水腫；治療

糖尿病性視網膜病變(DR)是指高血糖致眼底微血管病變，造成視網膜功能障礙，是糖尿病(DM)最常見、最嚴重的并發癥之一，也是大多數發達國家重要的致盲性眼病[1]。糖尿病性黃斑水腫(DME)在DR的任一階段都可出現，正是由于黃斑區解剖部位、生理功能以及組織學特點的特殊性，給治療帶來了很大的挑戰。所以，眼科界一直在探索療效更加確切的方法來治療DME，并且在治療方法上取得了良好的進展。

1 流行病學

Yang等[2]進行的糖尿病流行病學調查顯示，中國成年人糖尿病患病率高達9.7%，而糖尿病前期的比例更是高達15.5%；我國糖尿病患者總數達到9 240萬，其中男性約5 020萬，女性約4 220萬，糖尿病已經成為我國主要的公共衛生問題。最近國外研究證實,如果不采取有效措施，全球DR人數將從2011年的1.266億增加到2030年1.91億，其中DME將從0.266億增加到0.386億[3]。

2 病因及發病機制

DME的發病機制比較復雜，但是大多數學者[4]認為血-視網膜和色素上皮屏障可以阻止血漿成分進入視網膜細胞外間隙，對維持視網膜的內環境有著十分重要的作用。毛細血管壁的周細胞有著大血管的平滑肌樣作用，周細胞受損后，毛細血管的彈性明顯下降，而出現微血管瘤，甚至出現血管的迂曲。毛細血管的內皮細胞損害后，細胞間的緊密連接被破壞，血液中的脂質、血漿及血細胞滲出到視網膜組織中，造成視網膜下滲出及水腫，累及黃斑區稱為黃斑水腫。近年來研究發現，DME患者存在細胞因子的異常表達，主要有VEGF表達升高及炎癥因子的作用損害了血-視網膜屏障,這為糖皮質激素及抗-VEGF治療DME提供了理論依據[5]。

3 治療

3.1 激光光凝治療：激光光凝是目前為止被認為治療DME較有效的一種方法[6]，被廣泛應用于臨床。激光光凝的治療機制是：①通過激光的熱效應對黃斑區微血管瘤及擴張的毛細血管直接進行封閉，降低血管通透性，從而減少血管內液體外漏；②光凝在受累視網膜和黃斑中心凹形成屏障，阻斷毛細血管滲出的液體、血液等進入黃斑中心凹區，能夠有效地預防患者發生黃斑水腫[7]。DME激光光凝的方法有兩種，即直接光凝、格柵樣光凝。Pei Pei W等[8]對符合研究標準的DME患者分別給予閾上或閾值格柵樣激光光凝，治療后觀察其最佳矯正視力(BCVA)及黃斑中心凹厚度(CMT)改變。結果顯示，兩種方式的激光光凝患者BCVA均提高，差異無統計學意義；CMT均減低，差異無統計學意義。Jiang S等[9]通過一項臨床研究發現，盡管抗-VEGF治療DME越來越普及，但是超過40%的患者在首先使用了抗-VEGF治療后仍然需要轉換為激光治療。

3.2 藥物治療

3.2.1 糖皮質激素治療：糖皮質激素可以抑制組織中花生四烯酸和前列腺素的生成，減少VEGF的生成，降低毛細血管的通透性，穩定視網膜的屏障功能，減少血管滲出，從而減輕黃斑水腫[10]。眼內注射糖皮質激素最常見的并發癥就是治療后的高眼壓，經過積極處理一般都可以緩解。Jonas JB等[11]進行了糖皮質激素和激光治療的對照研究，發現藥物治療后患者視力會顯著提高，而激光治療卻只能減輕組織水腫，并不能再恢復已經損害的視力。針對玻璃腔內注射糖皮質激素后黃斑水腫復發需要反復給藥，近年來由Allergan公司開發了0.7 mg地塞米松玻璃體腔內植入物-Ozurdex，此制劑植入玻璃體腔內可以緩慢釋放，經FDA批準用于DME的治療。Shah AR等[12]研究結果提示，在事先已經給予過抗VEGF治療難治性DME的硅油填充眼患者，給予玻璃體腔內植入地塞米松植入物治療后，治療有效，并且可維持3個月以上。

3.2.2 抗VEGF治療：抗-VEGF治療是近年比較熱門的治療方法，大量臨床實踐及研究證明玻璃體腔內注射抗-VEGF藥物治療黃斑水腫不僅能夠快速減輕黃斑水腫，提高患者視力，同時還能夠抑制視網膜下的新生血管生長。

3.2.2.1 哌加他尼鈉：哌加他尼鈉是最早研發的并投入臨床使用的抗VEGF藥物，2004年批準在美國上市，其藥物分子可特異性的結合VEGF 165而達到抑制新生血管、減輕黃斑水腫的目的。多項研究證實哌如他尼鈉對DME確有較好的療效，且患者耐受性較好，但是其分子只選擇性結合VEGF 165，而對VEGF其他異構體無效，近些年已很少被臨床應用，有被同類產品逐漸替代的趨勢。

3.2.2.2 雷珠單抗：雷珠單抗是由Genetach公司利用基因工程合成的人源化單克隆抗-VEGF抗體的Fab片段，與VEGF受體結合更廣泛，自2006年在美國批準上市以來，其治療效果得到了臨床認可，已成為目前應用最廣泛、循證醫學證據最為全面的藥物[13]。Sophie R等[14]的一項關于雷珠單抗臨床研究證實，未經過治療DME患者的黃斑下積液、黃斑囊樣水腫、嚴重的黃斑增厚以及腎病患者一般都會加重，但是經過雷珠單抗治療的患者都會有好轉。

3.2.2.3 貝伐單抗：貝伐單抗同樣是由Genetach公司利用基因工程合成的人源化單克隆抗-VEGF抗體的全長片段，其分子可與所有VEGF-A受體結合區域結合，阻止VEGF-A與其受體相結合，從而阻止內源性VEGF的生物活性。Takamura Y等[15]研究發現，玻璃體腔內注射貝伐單抗能有效提高DME患者和白內障術后的DME患者視力，并且降低視網膜厚度。

3.2.2.4 康柏西普：康柏西普(Conbercept KH902)是中國首個獲得世界衛生組織國際通用名的生物I類新藥，是新一代抗-VEGF融合蛋白，該藥物因為有較強的抑制內皮細胞增殖和新生血管作用，最早在2013年12月4日被我國食品藥品監督管理局批準應用于治療濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)，且療效肯定。目前已經完成其對新生血管性AMD的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究，并且正在進行關于其治療特發性息肉狀脈絡膜血管病變(IPCV)的多中心Ⅳ期臨床研究。

3.2.3 中醫藥治療：近年來中醫藥研發在治療DME方面也取得了令人鼓舞的進展，中醫藥治療在針對性治療局部疾病的同時強調注重全身調理，加強機體自身的抗病能力才是從根本上解決問題。中醫認為糖尿病視網膜病變及其所并發的黃斑水腫其基本的病機是氣陰兩虛、脈絡瘀阻，因此在治療上應以益氣養陰為主，輔助活血通絡治療，以此為主旨近年來研發出芪明顆粒、芪黃明目膠囊等藥物。李俊等[16]將即將要行白內障超聲乳化吸出聯合人工晶體植入術的糖尿病患者隨機分成治療組(34眼)和對照組(42眼)2組，治療組術后開始接受口服芪明顆粒，每次4.5 g，每日3次和維生素C片0.1 g/次，3 次/d，對照組接受口服維生素C片0.1 g/次，3次/d治療，6個月后使用相干光斷層掃描(OCT)檢測黃斑囊樣水腫的發病率及所有患者黃斑中心凹的視網膜厚度，結果發現治療組黃斑中心區視網膜厚度(211.76±41.21)μm，顯著低于對照組的(278.36±48.94)μm。結果顯示，芪明顆粒有助于減少糖尿病患者白內障術后黃斑區視網膜厚度的增加。

3.3 手術治療：手術方式主要有單純玻璃體切割術和玻璃體切除術聯合后界膜剝除術。手術治療可能的機制是清除玻璃體內促進黃斑水腫的各種因子，解除了糖基化終末產物(AGEs)誘導的黃斑區玻璃體后皮質與內界膜之間的機械性牽拉，抑制了AGEs受體的激活和促炎作用[17]。視網膜可以直接從玻璃體腔攝取氧，網膜炎癥和微循環改善后，黃斑水腫會明顯下降。Kim等[18]比較15例玻璃體切割聯合后界膜剝除術及14例玻璃體腔內注射曲安奈德的療效，發現2組患者在治療后6個月時，黃斑水腫均明顯吸收，但手術組視力提高優于注藥組。

3.4 聯合治療：近年來，單一方法治療DME雖然取得了較好臨床效果，但是治療前后面臨一系列問題，使得一些學者嘗試應用聯合方法治療，以期減少藥物反復治療的副反應、減輕激光治療的視網膜光損害、減輕患者的經濟負擔。Liegl R等[19]將研究發現DME患者給予激光光凝聯合玻璃體腔內注射雷珠單抗治療，使大部分患者視力明顯改善，并且這種聯合治療明顯減少了反復治療用藥次數。Kim JH等[20]研究發現，玻璃體切割術聯合玻璃體腔內注射曲安奈德或激光光凝治療，較單純抗-VEGF治療效果不佳的非牽引性DME在解剖和功能恢復上都有較好的效果。

4 總結

DME是糖尿病的眼部嚴重并發癥，循證醫學研究證明，高血糖、高血壓、高血脂及糖尿病病程是糖尿病視網膜病變發生的重要危險因素。所以，治療基礎仍然是針對糖尿病等全身疾病的治療，首先嚴格控制血糖、血脂、血壓等多種危險因素在全身疾病控制平穩的情況下，眼局部的治療才會更有意義。激光光凝治療目前仍是DME基礎和一線治療的方法，但會造成視網膜結構的損傷，治療后視野檢查通常會有局限暗點，從而影響患者的閱讀速度。糖皮質激素藥物玻璃體腔注射雖然有著良好的治療效果，有治療費用低廉、可重復性好等優點，但是治療后眼壓升高也是必須要考慮的?？?VEGF治療近幾年在臨床上得到了比較廣泛的應用，臨床效果明顯，但是價格昂貴，治療后時有高眼壓、眼內炎的報道。玻璃體切割手術對于一些比較頑固的伴有玻璃體積血、玻璃體黃斑牽拉導致的黃斑水腫是較好方法，但其術后的可重復性較差也是治療前必須要考慮的因素。因此，近年來關于多種方法聯合治療的隨機對照研究越來越多，同時也顯示出了較單一治療的明顯優勢。所以綜合、合理的個體優化治療才是DME治療的最佳選擇，也是目前主要的研究方向和趨勢。

[1] Jain A，Collen J，Kaines A，et al.Short duration focal pattern grid macular photocoagulation for diabetic macular edema：four-month outcomes[J].Retina，2010，30(10)：1622-1626.

[2] Yang Wenying，Lu Juming，Weng Jianping，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].New England Journal of Medicine，2010，362(12)：1090-1101.

[3] Yau JW，Rogers SL，Kawasaki R，et al.Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J].Diabetes Care，2012，35(3)：556-564.

[4] Browning DJ，Altaweel MM，Bressler NM，et al.Diabetic macular edema：what is focal and what is diffuse[J].American Journal of Ophthalmology，2008，146(5)：649-655.

[5] Arevalo JF.Diabetic macular edema：changing treatment paradigms[J].Current Opinion in Ophthalmology，2014，25(6)：502-507.

[6] Liu LJ，Liuw，YW.Effects of laser photocoagulation combined with lecithin bound Iodine and herbal in treating diabetic macular edema[J].International Journal of Ophthalmology，2008，8(4)：820-821.

[7] 李金霞，包銀蘭.中藥聯合激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫的臨床觀察[J].北京中醫藥，2013，32(9)：684-686.

[8] Pei Pei W，Shi Zhou H，Zhen T，et al.Randomised clinical trial evaluating best-corrected visual acuity and central macular thickness after 532 nm subthreshold laser grid photocoagulation treatment in diabetic macular oedema[J].Eye，2015，29(3)：313-322.

[9] Jiang Shan，Barner JC，Park C，et al.Treatment patterns of Anti-Vascular endothelial growth factor and laser therapy among patients with diabetic macular edema[J].Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy，2015，21(9)：735-741.

[10] Ip MS，Gottlieb J，Kahsna A，et al.Intravitreal injection of eortcosteroid for the treatment of mecular edema asscociated with central retinal vein Occlusion[J].Archives of Ophthalmology，2004，122(8)：1131-1136.

[11] Jonas JB,Kreissig I,Sofker A.Intravitreal injection of triam cinolone for diffuse diabetic macular edema[J].Arch Ophthalmol,2003,121:57-61.

[12] Shah AR，Mengqiao XI，Abbey AM，et al.Short term efficacy of intravitreal dexamethasone implant in vitrectomized eyes with recalcitrant diabetic macular edema and prior anti-VEGF therapy[J].Journal of Ophthalmic & Vision Research，2016，11(2)：183-187.

[13] Schmidt Erfarth U.Clinical safety of ranibizumab in age-related macular degeneration[J].Expert Opinion on Drug Safety，2010，9(11)：149-165.

[14] Sophie R，Na LU，Campochiaro PA.Predictors of functional and anatomic outcomes in patients with diabetic macular edema treated with ranibizumab[J].Ophthalmology，2015，122(7)：1395-1401.

[15] Takamura Y，Kubo E，Akagi Y.Analysis of the effect of intravitreal bevacizumab injection on diabetic macular edema after cataract surgery[J].Ophthalmology，2009，116(6)：1151-1157.

[16] 李俊，俞頌平，施天嚴，等.芪明顆粒對糖尿病患者白內障超聲乳化術后黃斑水腫的療效觀察[J].國際眼科雜志，2015，15(8)：1444-1446.

[17] Christoforidis JB，D'amico DJ.Surgical and other treatments of diabetic macular edema：an update[J].International Ophthalmology Clinics，2004，44(1)：139-160.

[18] Kim YM，Chung EJ，Byeon SH，et al.Pars plana vitrectomy with internal limiting membrane peeling compared with intravitreal triamcinolone injection in the treatment of diabetic macular edema[J].Ophthalmologicay，2009，223(1)：17-23.

[19] Liegl R，Langer Julian，Seidensticker F，et al.Comparative evaluation of combined navigated laser photocoagulation and intravitreal ranibizumab in the treatment of diabetic macular edema[J].PLoS One，2014，9(12)：113981.

[20] Kim JH，Kang SW，Ha HS，et al.Vitrectomy combined with intravitreal triamcinolone acetonide injection and macular laser photocoagulation for nontractional diabetic macular edema[J].Korean Journal of Ophthalmology，2013，27(3)：186-193.

10.13621/j.1001-5949.2017.06.0574

寧夏科技支撐計劃資助項目(對外合作，2015BY124)

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劉文舟，Email：liuwenzhou019@163.com

2016-12-14 [責任編輯]王凱榮

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