A型肉毒毒素治療腋臭單組率的Meta分析

秦軒　李星　弓軍勝　王鵬　申亞萍　張寶林

[摘要]目的：系統評價A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的效果及安全性，為臨床研究與應用提供參考。方法：計算機檢索PubMed，CNKI，VIP和萬方數據資源系統數據庫，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的臨床試驗及病例系列報告，提取資料后，采用R軟件進行Meta分析。結果：A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭總體治愈率為84.20%[95%cI（78.51%，90.31%）]，總體有效率為99.62%[95%cI（98.69%，100.00%）]，總體不良反應率為1.28%[95%cI（0.58%，2.84%）]。結論：A型肉毒毒素用于臨床患者腋臭的治療中效果明顯、不良反應低。

[關鍵詞]腋臭；A型肉毒毒素；皮下注射；臨床試驗；Meta分析

[中圖分類號]R758.74+1

[文獻標志碼]A

[文章編號]1008-6455（2017）01-0096-05

腋臭，多在青春發育期（13～16歲）發病，青壯年期（20～45歲）最明顯，與家族遺傳、劇烈活動、食辛辣、刺激、油膩食物等因素有關，活動、出汗后臭味更加明顯，擦洗腋窩后不能完全消除臭味，常常給患者學習、日常生活、工作及交際造成影響，嚴重者可能會產生心理陰影，造成心身疾病。

A型肉毒毒素是由厭氧肉毒桿菌產生的一種神經毒素，在臨床各個學科己廣泛應用，在整形美容方面常用于治療額部抬頭紋、眼角魚尾紋、眉間的皺眉紋以及咬肌肥大等。近些年來，肉毒毒素己大量應用到腋窩多汗癥并初步應用于腋臭的治療，它的作用原理是腋窩皮下汗腺及大汗腺受交感神經的膽堿能神經支配，肉毒毒素可以選擇性作用于周圍膽堿能神經末梢，阻斷其突觸囊泡內乙酰膽堿的釋放，使汗腺分泌停止或減少，達到治療腋臭的目的。因此，筆者科室對A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的療效及安全性進行單組率Meta分析，并與現在治療腋臭的主流手術一翻轉皮瓣剪除術的結局指標進行比較，為臨床應用和研究提供更可靠的依據。

1.資料和方法

1.1臨床資料

1.1.1研究類型：隨機對照試驗（RCT）、病例對照研究、非隨機對照試驗、隊列研究、系列病例報告。文種限中、英文。

1.1.2研究對象：根據鼻嗅確診為腋臭的患者。

1.1.3干預措施：試驗組給予腋窩皮下注射A型肉毒毒素（BOTOX，中文名保妥適，單側腋窩注射量為30～55u）；是否設置對照組不限，如果有對照組，其干預措施不限。

1.1.4結果指標：治愈率、有效率、無效率及不良反應率。

1.1.5排除標準：①同一試驗中心的研究，剔除重復病例；②單中心的多篇文獻報道，閱讀全文后選擇最大樣本量的文獻；③有中英文重復發表的文章，剔除中文文獻。

1.2檢索策略：計算機檢索PubMed，CNKI，萬方和VIP數據庫，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治療腋臭的隨機對照試驗、非隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究、病例系列報告等，檢索時限均從1996年1月1日至2016年9月10日。同時查閱相關文獻的參考文獻并手工檢索相關灰色文獻。進行多次預檢索后，確定檢索詞。中文檢索詞包括腋臭、狐臭、腋下異味、多汗癥、A型肉毒毒素、保妥適、肉毒毒素、皮下注射。英文檢索詞包括underarm odor、axillarybromidrosis、osmidrosis、hyperhidrosis、A Botox、botulinum toxin。以PubMed為例，見表1。

1.3文獻篩選與資料提?。何墨I選擇和數據提取由2名研究人員獨立完成和交叉檢查，在不一致的情況下，由第三名研究人員來決定。首先瀏覽文獻題目和摘要進行初步篩選，剔除不符合研究的文獻，對符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行復篩。采用自制的資料提取表提取資料，具體內容包括：文題、作者、發表日期、文獻來源等一般資料，研究設計、樣本量、研究對象的基本信息、具體細節的干預措施和結果指標。資料不全的文獻通過電話或郵件等方式與作者聯系進行添加。

1.4統計學分析：采用R軟件對各結果事件的發生率進行Meta分析。首先采用x²檢驗對納入研究結果間的異質性進行檢驗，并結合I²。與P值對異質性的大小進行定量分析。若P<0.1和/或I²>50%，認為各研究結果問有異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，反之，則采用固定效應模型進行合并分析。若存在明顯的臨床異質性，則不行合并分析。通過漏斗圖來檢測潛在的發表偏倚。Meta分析的檢驗水準設為a=0.05。

2.結果

2.1文獻檢索結果：初檢出相關文獻642篇。采用EndNote軟件剔除重復的208篇文獻，對文題和摘要進一步閱讀，排除與納入標準不符的文獻274篇后，剩余160篇文獻進一步閱讀全文進行復篩，最終納入11篇文獻，包括527例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征：見表2。

2.3有效性和安全性單組率的Meta分析結果：各結局指標異質性檢驗結果顯示，治愈例數和無效例數各納入研究結果問存在統計學異質性（I²=89.10%、P=0.045<0.1），選用隨機效應模型進行合并分析，其他指標均無統計學異質性（P>0.1和/或I²<50%），選用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示總體治愈率為84.20%[95%CI（78.51%，90.31%）]，總體有效率為99.62%[95%CI（98.69%，100.00%）]，總體無效率為2.88%[95%CI（1.27%，6.53%）]，總體不良反應率為1.28%[95%CI（0.58%，2.84%）]（見表3、圖2～6）。

2.4發表偏倚評估：筆者采用漏斗圖分析每個結局指標發表偏倚的情況，結果提示：有效率（見圖7），不良反應率兩個結局指標的漏斗圖對稱性較好，其結果受發表偏倚影響的可能性較??；治愈率、無效率指標對稱性欠佳，存在較大發表偏倚的可能性。

3.討論

3.1腋臭的治療現狀：腋臭是青少年常見的一種疾病，常常給患者學習、日常生活、工作以及交際造成影響。其異昧的產生是腋部皮下的頂泌汗腺分泌粘稠的分泌物，在局部微生物的作用下，產生難聞的氣味，研究表明類白喉桿菌所分泌的酶與腋臭的氣味形成有關。目前腋臭的治療方法為：①無創治療；②微創治療；③有創治療。

3.1.1無創治療：①抑制汗液過多分泌的藥物；②抑菌殺菌，減少局部細菌作用，常用藥物包括75%酒精，復方爐甘石洗劑，外用抗生素軟膏等；③氣味遮掩，局部噴灑香水。無創治療簡單方便，但均為對癥治療，需要每天多次擦洗，部分患者使用后效果較差。

3.1.2有創治療：①傳統術式，是在兩側腋窩腋毛生長區域實施較大的梭形切除術（皮膚及皮下脂肪組織），治療效果明顯，但由于在雙側腋窩切除較大的梭形組織，常導致術后縫合傷口張力過大，傷口易裂開，有皮下出血、止血不徹底時，容易導致皮下血腫、感染，由于切除組織過多，術后還容易導致攣縮性瘢痕形成，嚴重者甚至影響患者肩部活動；②搔刮術式，有切口小，術后瘢痕小的優點，由于搔刮是在不可視的條件下進行，故而存在搔刮不干凈，術后異味殘留，或者搔刮過度，造成皮瓣壞死，術后血腫形成及術后感染等并發癥；③吸脂治療，與搔刮術式同樣具有切口小，術后瘢痕不明顯的優點，但由于治療設備復雜，同樣是在不可視條件下操作，容易出現同搔刮術相同的并發癥；④可視條件下剪除頂泌汗腺：內窺鏡技術，由于設備昂貴，手術費用高，手術時間長，選用該方法的患者較少；⑤翻轉皮瓣剪除術，為目前的主流技術，是在腋部設計一到兩條直線、或“w”形、或“s”形切口，充分游離腋毛區域皮下，翻轉皮瓣后，在可視條件下剪除皮下組織及位于其內的頂泌汗腺，該方法效果顯著，但同樣存在術后皮瓣壞死，感染、術后瘢痕形成等并發癥。

3.1.3微創治療：①電解、電灼、微波、射頻、激光治療，是應用熱損傷來破壞頂泌汗腺，由于不好控制電針刺入深度及作用時間，常常會出現效果不明顯及皮膚壞死與瘢痕增生等并發癥；②局部注射治療，包括局部注射95%的無水酒精與皮下注射A型肉毒毒素，局部注射95%無水酒精后會出現局部皮膚壞死、皮下脂肪液化、皮下結節等并發癥。大量文獻報道A型肉毒毒素用于面部皺紋祛除及腋部多汗癥是安全有效的，A型肉毒毒素腋部皮下注射治療腋臭的機制為A型肉毒毒素阻斷了腋部交感神經突觸接頭乙酰膽堿的釋放，從而使汗腺及頂泌汗腺分泌停止，治療腋臭，A型肉毒毒素治療腋臭效果明顯，有少數異味較重患者注射后異味消除不明顯，可適當增加劑量及縮短注射周期。

3.2A型肉毒毒素治療腋臭的效果分析：目前國內外針對A型肉毒毒素治療腋臭的RCT研究極少，因此尚無針對RCT的Meta分析。本次研究與J.G.Qian等在2010年發表的“Effectiveness and complic- ations of subdermalexcis ion of apocrine glands in 206 cases withaxillary osmidrosis”（在“ELSEVIER”發表的研究國人采用小切口手術剪除頂泌汗腺，治療腋臭的較大樣本量的臨床試驗）試驗中小切口手術剪除頂泌汗腺結果相比（術后在發汗時，患者、術者、周圍的人不能嗅到腋臭臭味為治愈；術后僅在發汗時，患者、術者、周圍的人能嗅到腋臭臭味，但相比術前臭味減輕為有效；術后在未發汗時，患者、術者、周圍的人仍能嗅到腋臭，相比術前臭味無明顯變化為無效），治愈率84.20%vs97%，有效率99.62%vsl00%，不良反應率為1.28%vs54.21%，雖治愈率、有效率低于翻轉皮瓣剪除術，但不良反應率卻明顯低于翻轉皮瓣剪除術，缺陷為A型肉毒毒素局部注射治療腋臭維持時間為3～6個月，需要多次注射維持治療。

3.3腋臭為腋窩頂泌汗腺的分泌物經局部微生物代謝后，產生難聞的臭味，頂泌汗腺的分泌與激素水平相關，腋臭患者的異味都會在青壯年期后明顯減輕及消退。支配頂泌汗腺分泌的神經為周圍交感神經，將A型肉毒毒素經皮下注射到腋臭患者腋窩處，其作用于支配頂泌汗腺的周圍交感神經，阻斷了交感神經突觸接頭乙酰膽堿的釋放，從而停止頂泌汗腺分泌，消除異味。A型肉毒毒素局部注射治療腋臭治愈率（84.20%）及有效率（99.62%）明顯，相比有創手術及其他微創手術，不良反應率（1.28%）較低，由于肉毒毒素維持時間為3～6個月，需要多次注射維持治療。本次Meta分析的局限性在于納入的原始研究：①納入的11個研究中，僅2個RCT，存在較大的方法學缺陷；②其余9個研究大部分未設立對照組；③單組率的Meta分析相比隨機對照試驗的Meta分析，統計意義和結果的準確性降低。

綜上所述，A型肉毒毒素是一種安全、有效的治療腋臭的方法，該結論還需要進一步的比較研究，特別是隨機對照試驗來進一步驗證。