Nrf2—NF—κB通路軸及表觀遺傳學調控與中藥

翟春梅+賈博宇+王知斌+懷雪+馬智超+田振坤+孟永海

[摘要]糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，也是一種終身性疾病，發病率高、危害大。如何預防和治療糖尿病及其并發癥已成為世界各國藥學研究者面臨的嚴峻挑戰和艱巨任務。2型糖尿病致病機制尚不完全明確，氧化應激、Nfr2NFκB信號軸及相關表觀遺傳基因改變與2型糖尿病存在密切的聯系，已成為探究其發病機制、作用機制和藥物篩選的關鍵熱點和有效途徑之一。中國傳統醫藥學治療消渴癥（糖尿?。v史悠久而常有奇效。中藥及天然藥物以其毒副作用小、作用溫和持久、具有綜合治療作用、可延緩并發癥等優點，受到醫藥學界越來越多的關注。在此背景下，從中藥及天然植物中篩選、發現安全有效的新型抗糖尿病藥物，以滿足臨床個性化治療方案及藥物多樣化的需求，已成為治療糖尿病藥物研究的必然發展趨勢。然而，究竟是具有哪些成分起到降血糖作用？其降血糖的機制又是什么？該文系統總結了現階段各國研究者對調控Nrf2NFκB通路軸關鍵蛋白、mRNA及表觀遺傳基因與治療2型糖尿病的相關研究成果，及中藥及天然藥物（成分）治療2型糖尿病的作用機制等現狀，希望能為從中藥及天然藥物中發現治療糖尿病創新藥物提供一定的研究思路。

[關鍵詞] Nrf2NFκB； 表觀遺傳學； 中藥； 2型糖尿病

Nrf2NFκB pathway axes， epigenetic regulation

and traditional Chinese medicine （natural medicine）

to treat type 2 diabetes

ZHAI Chunmei， JIA Boyu， WANG Zhibin， HUAI Xue， MA Zhichao， TIAN Zhenkun， MENG Yonghai*

（Key Laboratory of Chinese Materia Medica （Ministry of Education）， Heilongjiang

University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China）

[Abstract]Diabetes mellitus is a characterized by high blood sugar metabolic disease， is a lifelong disease with a high incidence of major hazards Prevention and treatment of diabetes and its complications has become a serious challenge and arduous task facing the world pharmaceutical researchers Oxidative stress， Nfr2NFκB signaling axis related epigenomic genes have the apparent close relationship with type 2 diabetes，those have become one of the key focus and effective way to explore its pathogenesis， mechanism and drug screening This paper systematically summarizes the current stage research regulating the key proteins， mRNA about Nrf2NFκB axis pathway and epigenomics for treatment of type 2 diabetes and the mechanism of traditional Chinese medicine and natural medicine （component） in the treatment of type 2 diabetes， hoping to provide some innovative research ideas for finding new drugs of the treatment of diabetes from traditional Chinese medicine and natural medicine

[Key words]Nrf2NFκB signaling axis； epigenetics； traditional Chinese medicine； type 2 diabetes

doi：10.4268/cjcmm20162304

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，也是一種終身性疾病。2015年國際糖尿病聯合會（IDF）公布的新數據[1]顯示，2015年糖尿病醫療保健支出總額為6 730億美元；全球有415億糖尿病成年患者，318億人存在患糖尿病的風險，全球1/3的糖尿病患者來自中國，成年人群中糖尿病前期（IGT）患病率為501%。其中2型糖尿?。╰ype two diabetes mellitus， T2DM）的發病率約占總發病率的90%以上，危害程度最大，可導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙[2]。因此，如何預防和治療T2DM及其并發癥已成為世界各國藥學研究者面臨的嚴峻挑戰和艱巨任務。

1調控Nrf2NFκB通路軸與表觀遺傳基因在治療糖尿病中的研究進展

T2DM致病機制尚不完全明確，主要由遺傳因素和環境因素共同引起，其病理生理特征主要為胰島素分泌缺陷和肝臟、肌肉及脂肪組織中的胰島素抵抗，這些病理生理異常將導致葡萄糖代謝失衡，血糖升高[2]。目前，糖尿病情況下存在明顯的氧化應激（oxidative stress， OS）反應增強已成為共識，合理解釋了氧化應激與各類糖尿病血管并發癥的內在聯系，被認為是研究糖尿病及并發癥的一個突破性進展[3]。反應性氧化物（reactive oxidative species，ROS）可直接損傷胰島β細胞，抑制細胞功能，促進其凋亡[2]。氧化應激導致胰島素分泌水平降低、空腹及餐后血糖增高，產生胰島素抵抗。胰島素抵抗會致葡萄糖和游離脂肪酸清除減慢，促進脂肪細胞大量分泌TNFα和IL6等細胞因子，又進一步加重胰島素抵抗[2]。因此，有效抑制機體ROS的氧化應激被認為是治療T2DM及并發癥的關鍵[3]。

NFκB是一類參與一系列基因表達調控的關鍵性核轉錄因子，參與了體內的炎癥、免疫、細胞凋亡等疾病的發生發展過程。氧化應激可導致外周細胞內NFκB通路激活[4]。NFκB激活后能調控一系列基因的表達，其中包括炎癥細胞因子如IL1β，IL6，TNFα；趨化因子如MCP1；炎性酶如COX2，iNOS等，而這些受NFκB調控的炎癥因子會加速胰島β細胞凋亡、使外周細胞產生胰島素抵抗，在糖尿病的發病機制中發揮著重要作用[5]。2004年Michael Karin教授在Nature子刊《Nature Reviews Drug Discovery》中提出NFκB and the signalling pathways that regulate its activity have become a focal point for intense drug discovery and development efforts。因此，通過包括調控蛋白，mRNA，DNA在內的各個環節抑制NFκB活化，是預防和治療糖尿病重要的研究方向之一[6]。

Nrf2ARE通路為體內最大的抗氧化應激體系，核因子NFE2相關因子Nrf2是抗氧化反應元件（ARE）的激活因子，是機體細胞抗氧化普遍的調控子，是機體防御ROS的基礎。當受到來源于ROS攻擊后，Nrf2從Keap1中解離，與靶基因中的ARE序列結合，啟動下游抗氧化蛋白的轉錄、激活機體細胞抗自身抗氧化應激的能力，抑制氧化應激發生，達到機體平衡[7]。有研究表明小分子激活劑如bardoxolone methyl等可直接激活Nrf2信號通路，啟動細胞內抗氧化酶如CAT，SOD，GPx及GSH，HO1等非酶性的抗氧化分子，抑制氧化應激作用來減緩或阻止糖尿病的發生[8]，dihydroCDDOtrifluoroethyl amide （三萜類衍生物）能夠修飾Keapl第151位的半胱氨酸，穩定Nrf2蛋白，促進Nrf2的核轉位，從而激活Nrf2的轉錄功能[9]。另外，Nrf2ARE通路的啟動可有效抑制NFκB的活化，有研究表明Nrf2能通過抑制前炎癥基因，抑制TNFα，iNOS和COX2等的表達。其中HO1可明顯抑制TNFα活性，抑制NFκB通路啟動子IKKβ的磷酸化，從而抑制炎癥的發生[10]。NFκB也可以反作用抑制Nrf2的轉錄活性，抑制HO1的表達[10]。綜上，調控Nrf2NFκB信號軸是一種預防和治療2型糖尿病的有效療法。

隨著2003年10月人類表觀基因組計劃的正式實施，表觀遺傳學研究已經成為生命科學研究領域的熱點。表觀遺傳變異 （epigenetic variation） 是指在基因的DNA 序列沒有發生改變的情況下， 基因功能發生了可遺傳的變化， 并最終導致了表型的變化 [1112]。表觀遺傳基因的改變與T2DM的發生和發展存在密切的聯系[1314]。Ling報道胰島β細胞DNA 甲基化改變引起糖尿病相關基因PPARGC1A的表達異常[1516]。Chakrabarti等[17]研究表明組蛋白修飾參與胰島素基因表達的調控。 Zhang等[18]研究發現抑制組蛋白去乙?；傅幕钚?，影響到胰島素信號通路的轉導。Manish[19]研究表明組蛋白甲基化調節劑能抑制/減緩糖尿病視網膜病變。Norlin[20]報道MTPN蛋白可作為 NFκB的轉錄因子，miR375 可能作用于 MTPN后，其水平改變可能導致 NFκB活性改變。據統計2015年至少12種與糖尿病和肥胖有關的表觀基因調節劑（epigenetic modifier），如組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）、DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMTis） 已經進入市場或在臨床試驗階段，與之直接相關的研究論文已達1 172篇[13，21]。顯然，糖尿病與miRNA，DNA 甲基化及組蛋白乙?；揎椀缺碛^遺傳基因異常相關，而Nrf2NFκB信號軸相關蛋白的表達也必然與之存在一定的聯系。

Tony Kong[14]研究表明氧化應激（ROS）、KeapNfr2NFκB信號軸及相關表觀遺傳基因與T2DM存在非常密切的聯系，并系統總結了近20年來中藥及天然藥物成分對T2DM及癌癥等疾病表觀遺傳基因作用的研究成果[22]，如槲皮素[23]為去甲基化的基因p16INK4a啟動子；芹菜素[24]為去甲基化Nrf2激活劑，能抑制DNMTs和HDACs的表達；EGCG[25]為去甲基化WIF1激活劑，抑制HDAC1，MeCP2和DNMT1表達等；Genistein[26]可抑制DNA甲基化及DNMT活性，促進組蛋白修飾等。因此，考察藥物對細胞Nrf2ARE和NFκB信號通路的蛋白、mRNA及表觀遺傳基因的調控研究，已成為探究其作用機制和藥物篩選的關鍵熱點和有效途徑之一，也必將為創新防治策略和闡釋糖尿病的發病機制帶來新的思路和機遇（圖1）。

2治療2型糖尿病的臨床主要藥物及中藥（天然藥物）降血糖活性成分研究進展

隨著人們對糖尿病病理病因的深入了解，現已針對T2DM不同的病理機制開發出多種降糖藥物，并已在臨床中使用，主要有胰島素、化學合成藥物和中草藥（天然藥物）三大類[27]。除胰島素外，目前臨床常用的治療T2DM化學合成藥物[2]主要有：①促進胰島素分泌的藥物；②胰島素增敏藥物；③影響糖吸收的藥物主要有雙胍類和α葡萄糖苷酶抑制劑等3種類型。這些臨床常用經典的降糖藥物應用廣泛、作用明顯，為糖尿病患者解除了病痛，然而這些化學藥品及生物藥品均存在較為明顯不良反應。如磺脲類藥物均能引起低血糖，還可引起胃腸道和血液系統的不良反應[23]；胰島素增敏類藥物通常會產生丙氨酸氨基轉移酶，血紅蛋白異常等嚴重的不良反應；雙胍類和α葡萄糖苷酶抑制劑類藥物已報道有氨基轉移酶升高反應，甚至出現肝壞死[28]。近年來對中藥及天然藥物降糖成分的篩選及作用機制的研究進展迅速，目前發現具有降血糖作用的成分主要有多糖、皂苷、萜類、酚酸、生物堿、多肽和氨基酸等[29]。大量研究明確表明皂苷、酚酸及黃酮等天然成分主要是通過對Nrf2ARE和NFκB信號通路的調控，來激活體內抗氧化機制、抑制炎癥的發生，從而起到治療糖尿病的作用[27，3036]，而這些天然成分是否通過調節表觀基因的表達而產生影響，值得深入研究。

如Solanum anguivi Lam 果實中總皂苷可明顯降低四氧嘧啶誘導的糖尿病大鼠血糖水平，降低總膽固醇（TC）、總甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）水平，顯示出非常強的抑制脂質過氧化反應，可明顯清除機體多余自由基，增強SOD，CAT等抗氧化酶活性[3738]。Celosia argentea葉中黃酮及皂苷類成分及蕁麻（nettle）水提取物中酚類化合物均顯示出非常強的增強機體抗氧化酶、清除自由基等活性[39]。對刺五加、知母、楤木、天冬、黃芪、麥冬、人參、三七、遠志、玉竹、茯苓等11種治療糖尿病傳統中藥進行了抗氧化活性和糖基化反應形成的抑制作用研究，結果顯示這些中藥抗糖尿病活性都與其皂苷類成分的抗氧化和抗糖基化有關，其中以刺五加和楤木尤為顯著[40]。Hibiscus rosasinensis L花瓣中酚類成分可通過調節NFκB，P38MAPK，AKT，PI3K，Nrf2等蛋白mRNA的表達來起到抑制氧化應激[30]。糖尿病性神經病模型中蘆丁可通過增加H2S和Nrf2水平降血糖、抑制神經炎癥、激活機體抗氧化體系。三七總皂苷不僅可以降低糖尿病模型大鼠血糖、脂質，而且增加SOD，BMP7，SIRT1蛋白表達，抑制PAI1，MDA蛋白表達，抑制TGFβ1和MCP1轉錄，也可以逆轉高糖引起的NFκB p65乙?；痆31]。中藥刺五加中主要活性成分刺五加苷E可增加2型糖尿病小鼠模型胰島素靈敏度，保護胰島α和β細胞損傷，促進糖酵解和抑制葡萄糖異生[41]；紫丁香苷也可以通過增加葡萄糖的利用降低STZ糖尿病大鼠血糖值[42]。刺五加葉總皂苷在降血糖、血脂的同時能顯著提高SOD活性，體現出良好的治療糖尿病活性[4348]等。

3調控Nrf2NFκB通路軸與表觀遺傳基因與中藥及天然藥物治療2型糖尿病

中國傳統醫藥學治療消渴癥（糖尿?。v史悠久而常有奇效，始見于《黃帝內經·奇病論》，名為消渴。中醫常以“三消”分證論治，“上消”清熱潤肺、生津止渴，常以《麥門冬湯》療之；“中消”清肺瀉火、養陰增液，常以《白虎加人參湯》療之；“下消”滋陰補腎、生津止渴，常以《六味地黃丸》療之。若以“氣血陰陽”分證論治，又可分為“陰虛燥熱”、“氣陰兩虛”、“陰陽兩虛”、“瘀血內阻”等證型，分有不同藥方對癥實治。常用于治療消渴癥的中藥達百余種，還有大量的民間藥膳療法。中藥及天然藥物以其毒副作用小、作用溫和持久、具有綜合治療作用、可延緩并發癥等優點，受到醫藥學界越來越多的關注。在此背景下，從中藥及天然植物中篩選、發現安全有效的新型抗糖尿病藥物，以滿足臨床個性化治療方案及藥物多樣化的需求，已成為治療糖尿病藥物研究的必然發展趨勢。

古人的臨床經驗和前人的研究基礎均已明確中藥的良好的降血糖作用。但究竟是具有哪些成分起到降血糖作用？其降血糖的機制又是什么？是否通過調控DNA甲基化等表觀遺傳基因進而調節Nrf2NFκB通路軸來預防或治療糖尿病呢？

因此，從中藥有效組分和成分入手，利用體內動物模型和體外細胞模型，明確藥效部位（成分）的作用特點；重點考察對組織、細胞的Nrf2通路中γGCS，Nrf2，HO1等以及NFκB通路中的IL6， IL1β， iNOS， TNFα， COX2等關鍵蛋白和mRNA的調控作用。利用表觀遺傳學技術手段，研究中藥對胰島β細胞的DNA甲基化和組蛋白甲基化（乙?；┨卣?，探索其與調控Nrf2NFκB軸關鍵蛋白和mRNA的相關性，通過微觀（DNA，mRNA，Protein）與宏觀（動物模型）闡釋中藥的作用機制。

從整體動物、離體組織、細胞和分子水平不同層面，對中藥治療2型糖尿病的機制進行研究，其意義如下。

第一、將表觀遺傳學手段用于中藥抗糖尿病藥效物質及作用機制研究，為天然藥物防治糖尿病提供了新的研究思路與方案。氧化應激會導致蛋白質、脂肪等，特別是核酸氧化性損傷的人類疾病。在慢性的炎癥細胞中，額外分泌的大量氧自由基和氮自由基需要更多的具有免疫活性的細胞從而導致上述中氧化應激的發生。如果炎癥和氧化應激中的相關性被放大，會產生過多的氧自由基和氮自由基，使得細胞中的蛋白質、脂肪、核酸被氧化的更加嚴重。尤其是要利用表觀基因手段驗證和闡明中藥中的活性成分在炎癥和氧化應激中的作用。

第二、通過系統的化學和藥效學、作用機制研究，可闡明中藥治療糖尿病的內涵，明確有效成分，從實驗科學角度提供抗糖尿病中藥的臨床使用依據。通過中藥及成分對糖尿病的治療和機制探討，利用Nrf2NFκB通路軸研究分子表觀遺傳學變化思路，尋找新穎的降糖天然藥物和產物。另外，也將對治療糖尿病的中藥提取物及其活性成分表觀基因學作用機制帶來更加新穎的理解，并提供一定的示范作用。通過中藥抗糖尿病有效成分和機制等深入研究，將發現具有獨特而重要應用價值的活性成分，為天然藥物化學等自然科學增添新的內容。

第三、中藥及天然藥物防治糖尿病作用明顯，且應用歷史悠久。以Nrf2NFκB通路軸及表觀遺傳學為切入點，可為篩選和研制具有自主知識產權的新型降糖藥物，充分利用中藥豐富的天然植物資源提供重要的科學依據和應用價值。

總之，通過Nrf2NFκB通路軸的研究可以開辟通過表觀基因調控治療糖尿病的新思路，為中藥對糖尿病的預防提供理論依據，還可研制出療效好、毒副作用小、復發率低、具有自主知識產權的抗糖尿病的中藥創新產品提供不可或缺的科學依據，進而造福廣大的人民群眾，提高人類的健康和衛生水平。

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[責任編輯馬超一]