替格瑞洛聯合強化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脈綜合征治療中的安全性與有效性分析

郭艷杰,孫冬冬,李偉杰,張東偉

第四軍醫大學西京醫院心內科(西安710032)

△通訊作者

替格瑞洛聯合強化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脈綜合征治療中的安全性與有效性分析

郭艷杰,孫冬冬,李偉杰,張東偉△

第四軍醫大學西京醫院心內科(西安710032)

目的:探討替格瑞洛聯合強化阿托伐他汀治療在非ST抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)中的安全性與有效性。方法：NSTE-ACS患者80例，均行經皮冠狀動脈介入(PCI)治療，將所有患者隨機分為觀察組和對照組，各40例。觀察組給予替格瑞洛90 mg,2次/d及阿托伐他汀鈣片40 mg,1次/晚；對照組給予硫酸氫氯吡格雷75 mg ，1次/d及阿托伐他汀鈣片 20 mg,1次/晚。比較兩組患者PCI術前、術后1個月、3個月血清肌酐(CR)、尿素氮(UN)、肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(MB)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)的變化情況及術后3個月不良臨床事件發生情況。結果:兩組患者PCI術前CR、UN、CK、MB、ALT、AST比較，差異無統計學意義；PCI術后1個月，觀察組的CR、ALT高于對照組(P<0.05)，其他實驗室指標兩組差異無統計學意義。術后3個月時，兩組的實驗室指標差異無統計學意義；術后3個月對照組1例患者死亡，死因為心源性休克。觀察組不良臨床事件發生率為5%，低于對照組的25%(P<0.05)。結論：在行PCI治療的NSTE-ACS患者中，替格瑞洛聯合強化他汀類治療與氯吡格雷聯合常規劑量他汀治療相比，未增加明顯藥物不良反應，且降低了患者PCI術后不良事件發生率。

非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)包括不穩定型心絞痛和非ST抬高型心肌梗死。是一組不穩定的臨床心血管事件，其形成機制包括易損粥樣斑塊破裂、血小板聚集、炎癥反應等，可能導致心肌酶、肌鈣蛋白的升高，而心電圖無明顯ST段抬高。臨床一般通過抗血小板聚集、抗動脈硬化、抗炎等藥物治療及經皮冠脈介入治療(PCI)改善心肌灌注、挽救瀕死心肌、改善癥狀及預后。替格瑞洛作為一種新型的抗血小板聚集藥物，其抗血小板聚集效果更強、起效時間更快，得到了包括PLAOT研究在內的許多臨床試驗的證實[1]。近年來研究發現，他汀類藥物可能具有獨立于降脂作用以外的其他心血管保護機制[2]。大量研究發現常規劑量阿托伐他汀(20 mg/d)就可有效抑制動脈粥樣硬化的進程，并且增加斑塊的穩定性，強化阿托伐他汀(40～80 mg/d)可更有效的降低ACS患者的心血管事件。當然，任何藥物都會基于其作用機制產生不同的不良反應，替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉運體的抑制劑，在替格瑞洛逐漸應用于臨床后，其不良反應的報道時有出現，包括呼吸困難、出血、血肌酐升高等，而辛伐他汀、阿托伐他汀等主要抗動脈硬化藥物也經過CYP3A4酶代謝,由于目前臨床上普遍存在替格瑞洛與阿托伐他汀聯合應用的實際情況，但其療效證據尚有待進一步充實，兩類藥物合用時，是否會增加橫紋肌溶解、肝功能異?；蚰I功能不全等不良事件的發生率也尚不明確。因此，在行PCI治療的NSTE-ACS患者中，采用替格瑞洛加強化他汀治療較常規的氯吡格雷加常規劑量他汀治療，其臨床療效是否更好，以及其安全性是我們本次研究的主要目的。

資料與方法

1 一般資料 納入2015年11月至2016年4月我院就診，確診為NSTE-ACS患者共80例，入選標準：①年齡大于40歲而小于65歲；②診斷為NSTE-ACS，包括不穩定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死；③于入院后24 h內接受PCI治療。排除標準：①ST段抬高型心肌梗死；②心源性休克；紐約心功能分級為≥3級的未控制的心力衰竭；③伴有活動性出血；④近1個月內有腦卒中病史；⑤急性感染；⑥創傷或術后2周內；⑦合并免疫性疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤；⑧嚴重腎功能不全(腎小球濾過率<60 ml/min),肝功能不全[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)/天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>3倍參考值上限]。80例患者，隨機分為觀察組和對照組，各40例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等方面比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2 方 法 兩組均給予阿司匹林腸溶片、ARB/ACEI、β受體阻滯劑、低分子肝素等常規治療。除常規藥物治療外，觀察組給予替格瑞洛90 mg,2次/d及阿托伐他汀鈣片40 mg,1次/晚，對照組給予硫酸氫氯吡格雷75 mg, 1次/d及阿托伐他汀鈣片 20 mg,1次/晚。初始用藥，均給予替格瑞洛180 mg負荷量，硫酸氫氯吡格雷300 mg負荷量。

3 觀察指標 在PCI術前、術后1個月、術后3個月時，所有患者清晨空腹狀態下抽取靜脈血，記錄血清肌酐(CR)、尿素氮(UN)、肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(MB)、ALT、AST的實驗室檢查結果，采用日立全自動生化分析儀進行檢測。對患者進行3個月的隨訪，記錄3個月內心肌梗死、心力衰竭、再次血運重建、腦卒中、嚴重出血、死亡等臨床不良心血管事件的發生情況，并觀察有無嚴重肌痛進行性加重伴活動受限情況。

結 果

1 兩組患者實驗室指標比較 見表2。

表2 兩組患者實驗室指標比較

注：與對照組同時段比較，*P<0.05

分別觀察兩組患者PCI術前、術后1月、術后3月的CR、UN、ALT、AST、CK、MB等實驗室指標的變化情況。術后1個月時，觀察組的血CR值、ALT值高于對照組(P<0.05)，其他實驗室指標兩組差異無統計學意義(P>0.05)。術后3個月時，兩組的實驗室指標差異無統計學意義(P>0.05)。

2 兩組患者PCI術后3個月內不良臨床事件發生情況比較 見表3。觀察組共發生2例不良臨床事件，發生率為5%，無死亡病例。對照組發生10例不良臨床事件，發生率為25%，其中死亡1例，死因為心源性休克，兩組均無嚴重肌痛進行性加重伴活動受限情況發生。統計結果顯示觀察組在心肌梗死、再次血運重建、腦卒中、心力衰竭、嚴重出血、死亡等不良事件的發生方面低于對照組(χ2=4.804，P<0.05)。

表3 兩組術后3個月內不良臨床事件發生情況比較 (例)

討 論

近年來，各指南逐漸應用NSTE-ACS替代了非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛，反映了對這類心血管疾病治療思維的更新與重視。目前，對于NSTE-ACS患者，如有明顯冠脈狹窄，推薦早期接受冠脈介入治療[3]，并建議給予安全、充分及可獲益的藥物治療。在藥物治療中，抗血小板聚集、調脂、抗炎及抗動脈硬化治療無疑是全面治療的基礎。NSTE-ACS患者的冠脈病變特點通常是在不同節段或不同的冠狀動脈并存多個不穩定斑塊[4]，即使對犯罪靶病變進行介入處理，仍有急性期死亡和再發缺血事件的風險。這就決定了他汀類藥物對ACS患者治療的重要性和必要性，尤其是強化他汀治療可以降低近、遠期心血管事件和死亡，改善ACS患者的預后。阿托伐他汀是他汀類藥物中循證醫學證據較多的一種，據研究顯示大劑量的強化他汀治療可更有利的抑制ACS的炎癥反應等進展過程[5]，其中的80～40 mg/d是強化治療的常用劑量，其通過細胞色素P4503A4代謝，與CYP3A4強抑制劑聯合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強取決于不同藥物對CYP3A4的影響程度。其常見的不良反應是胃腸脹氣,消化不良、腹痛和便秘,血清氨基轉移酶、磷酸肌酸激酶升高,腎功能的急性異常,多見于老年患者、聯合用藥、既往有肝腎損害者。

替格瑞洛及阿托伐他汀作為同類藥物中的強者,在臨床上普遍用于聯合治療ACS，而兩種藥物均通過細胞色素P4503A4代謝,聯合強化治療時的獲益與風險就更受到廣大臨床醫生的關注。而目前有關替格瑞洛的臨床研究主要針對歐美人群,而亞裔人群的臨床證據非常有限[6]。在本研究中,我們探討了在接受PCI的NSTE-ACS患者中，替格瑞洛與強化阿托伐他汀治療的有效性和安全性。結果顯示PCI術后1個月時，替格瑞洛及強化他汀組的CR、ALT值較對照組升高,差異有統計學意義，其他實驗室指標兩組差異無統計學意義。術后3個月時，兩組的實驗室指標差異統計學意義，雖然治療過程中有CR、ALT的短暫升高，但并未影響藥物的使用，并在后期的觀察檢驗中逐漸恢復，未造成不良后果。而對術后3個月的隨訪中發現，兩組均無嚴重肌痛進行性加重伴活動受限情況發生，觀察組在各項不良臨床事件的發生方面低于對照組，差異有統計學意義。

綜上所述，替格瑞洛聯合40 mg的強化阿托伐他汀的治療方案在降低NSTE-ACS患者PCI術后嚴重不良心血管事件方面有一定優勢，同時并未因代謝通路的重疊而增加嚴重的藥物不良反應，可以為更多患者所耐受。同時，本研究也提示我們，對于NSTE-ACS患者，不僅要在住院期間重視疾病的治療，院外也要注意控制危險因素、堅持藥物治療、關注藥物不良反應及并發癥并及時處理，以達到更好的臨床預期。

[1] Levin LA,Wallentin L,Bernfort L,etal. Health-related quality of life of ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes-results from the PLATO trial [J] .Value Health,2013,16(4)：574-580.

[2] O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. See comment in PubMed Commons belowCirculation [J] . Circulation,2013,127(4)：362-425.

[3] 溫尚煜.非ST段抬高急性冠脈綜合征的危險分層和個體化治療[J].醫學與哲學,2012,33(16)：13-16.

[4] 梁海峰,楊 明,韓 凌,等. 強化阿托伐他汀對接受PCI治療的 NSTE-ACS 患者 CIN 的干預作用[J].微循環學雜志,2013,23(3)：43-46.

[5] 馬蘭香,李紅艷,隋永杰,等.不同劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者幾種炎癥因子的影響[J].陜西醫學雜志,2012,41(12)：1654-1656.

[6] Levine GN,Jeong YH,Goto S,etal.World heart federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in east asian patients with ACS or undergoing PCI[J]. Glob Heart,2014,9(4)：457-467.

(收稿：2016-11-16)

The safety and efficacy of ticagrelor combined with intensive atorvastatinin the treatment of patients with non-ST elevation acute coronary syndromes

Guo Yanjie, Sun Dongdong, Li Weijie, et al.

Department of Cardiology, The Xijing Hospital of Fourth Military Medical University (Xi’an 710032)

Obiective: To investigate the safety and efficacy of ticagrelor combined with intensive atorvastatin in the treatment of non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS). Methods: NSTE-ACS patients(80 cases) were treated by percutaneous coronary intervention (PCI). All patients were randomly divided into two groups: the observation group and the control group , each of 40 cases. Patients in the observation group were given ticagrelor 90mg twice daily and atorvastatin 40 mg daily .The control group was given clopidogrel 75 mg daily and atorvastatin 20 mg daily. Serum creatinine (CR), blood urea nitrogen (UN), creatine kinase (CK), myoglobin (MB) ,alanine aminotransferase (ALT) and aspartic transaminase(AST) before PCI and 1 month and 3 months after PCI,and the incidence of adverse clinical events at 3 months postoperatively were compared between the two groups. Results:There was no significant difference in CR, UN, CK, MB, ALT and AST between the two groups before PCI (P> 0.05). The CR and ALT of the observation group were higher (P<0.05). There was no significant difference between the two groups in other laboratory indexes (P>0.05). At 3 months after operation, there was no significant difference between the two groups (P>0.05). One patient died caused by cardiogenic shock in the control group at 3 months after operation. The incidence of adverse events of the observation group was 5% , was lower than in the control group 0f 25%.Conclusions:In patients with NSTE-ACS, ticagrelor combined with intensive atorvastatin therapy did not increase the adverse drug reaction and decrease the incidence of adverse events after PCI compared with conventional-dose atorvastatin and clopidogrel therapy.

Acute coronary syndrome Ticagrelor Atorvastatin calcium Drug-related side effects and adverse reactions

急性冠脈綜合征 替格瑞洛 阿托伐他汀鈣 藥物相關副作用及不良反應

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.06.045