托吡酯聯合丙戊酸鈉治療腦出血繼發性癲癇的臨床效果觀察

趙俊偉 汪宏偉 王芳芳

(1.沈丘縣人民醫院 神經內科 河南 周口 466300；2.南方醫科大學附屬鄭州人民醫院 河南 鄭州 450003)

托吡酯聯合丙戊酸鈉治療腦出血繼發性癲癇的臨床效果觀察

趙俊偉1汪宏偉2王芳芳1

(1.沈丘縣人民醫院 神經內科 河南 周口 466300；2.南方醫科大學附屬鄭州人民醫院 河南 鄭州 450003)

目的 分析托吡酯聯合丙戊酸鈉治療腦出血繼發性癲癇的臨床效果及安全性。方法 選取2016年1月至2017年5月期間沈丘縣人民醫院收治的腦出血患者120例，隨機分為觀察組和對照組，各60例，觀察組給予托吡酯+丙戊酸鈉治療，對照組給予丙戊酸鈉治療，比較兩組治療前、治療后6個月、1 a癲癇發作持續時間，生活質量評分及不良發應發生情況，并進行統計學分析。結果 觀察組的總有效率98.3%高于對照組81.7%，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前的癲癇癥狀發作時間及生活質量評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療6個月、1 a后癲癇發作持續時均小于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療6個月、1 a后的生活質量評分均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 托吡酯聯合丙戊酸鈉治療腦出血繼發性癲癇，可縮短癲癇發作持續時間，提高患者的生活質量，安全性高，值得臨床推廣應用。

腦出血；繼發性癲癇；托吡酯；丙戊酸鈉

隨著中國老年人腦出血發病率的升高，繼發性癲癇的發病率也逐漸增高，已達到5%～15%[1]。腦出血繼發性癲癇指腦出血發病前無癇性發作史，之后才發生的，且排除顱腦實質及其他疾病引起的癲癇(如暈厥、低血糖、顱腦腫瘤等)，該類患者行腦電圖檢查時可發現腦部神經元異常放電，且與腦出血的位置有關[2]。藥物治療是目前臨床治療腦出血繼發性癲癇主要方法，多數患者能在單一給藥治療后達到臨床無癇性發作。本文選取沈丘縣人民醫院收治的腦出血患者120例，通過設置對照組，觀察分析托吡酯聯合丙戊酸鈉治療腦出血繼發性癲癇的臨床效果及安全性評價，為臨床治療該病指導用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年5月期間沈丘縣人民醫院收治的腦出血患者120例，診斷標準符合國際抗癲癇聯盟提出的癲癇及癲癇綜合征的標準[3-4]，關于腦出血繼發性癲癇，即影像學診斷為新發的腦實質內出血，發病前無癲癇發作史，之后有超過兩次的發作史，并排除其他原因誘發的癲癇。隨機分為觀察組和對照組，各60例，觀察組：男38例，女22例；年齡為29～80歲，平均(58.07±12.15)歲；早發性癲癇8例，遲發性癲癇52例)，對照組：男35例，女25例；年齡為31～82歲，平均(55.00±11.02)歲；早發性癲癇6例，遲發性癲癇54例。排除標準：①有明確的托吡酯、丙戊酸鈉過敏史；②既往有哮喘史、藥物依賴或酗酒成癮者；③伴有腦萎縮等進行性腦衰退疾病、精神疾病、癡呆或腦內占位性病變；④醫囑依從性差、不能配合完成量表評定及相關檢查者。入組患者或家屬均詳細告知病情和治療方案，并簽署書面知情同意書，通過醫院倫理委員會的審核批準。兩組患者年齡、性別、癲癇發作分型等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 給藥方法 對繼發性癲癇持續狀態的患者給予靜脈注射咪達唑侖注射液2 mg，癥狀無改善者，繼續以0.05 mg/(kg·h)靜脈滴注維持，同時監測顱內壓和出血量變化，若出現腦疝，積極降顱壓，必要時行手術治療。觀察組給予鼻飼托吡酯，起始劑量為10 mg/d，每周增加10 mg/d，每日最大劑量為50 mg，持續治療3個月。兩組均給予丙戊酸鈉治療，觀察組初始劑量為5 mg/kg，對照組初始劑量為10～15 mg/kg，1次/d，對照組治療1周后根據患者病情酌情增加劑量，維持治療3個月；定期監測血常規、肝、腎功能。如果癲癇癥狀控制不佳，則自動退出研究，選用其他治療方法。

1.3 觀察指標 觀察記錄患者癲癇癥狀的發作持續時間、生活質量評分、治療效果及不良事件發生情況。療效判定標準如下。①完全控制：治療后病情未再發作；②顯效：病情基本控制，每年發作不超過1次；③有效：病情有效控制，其發作次數減少一半以上；④無效：病情沒有得到有效的控制，其發作次數無減少而增多?？傆行?(完全控制+顯效+有效)例數/總例數×100%?？ㄊ仙钯|量(KPS)評分[5]。100分：身體正常，無任何不適；90分：可正?；顒?，有輕微癥狀或體征；80分：勉強可進行正?；顒?，有一些不適；70分：正?；顒硬豢?，生活自理尚可；60分：生活偶爾需要幫助，但生活基本可自理；50分：經常需要人照料；40分：需要特別的照顧，生活不能自理；30分：生活嚴重不能自理；20分：病重，需住院積極支持治療；10分：重危，臨近死亡；0分：死亡。不良事件(ADE)：隨訪1 a，觀察比較兩組患者意識狀態，肝、腎功能損害等發生率。

2 結果

2.1 治療效果 觀察組的總有效率98.3%高于對照組81.7%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較(n，%)

2.2 癲癇發作持續時間、生活質量評分 兩組治療前的癲癇癥狀發作時間及生活質量評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性；觀察組治療6個月、1 a后癲癇發作持續時間均小于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療6個月、1 a后的生活質量評分均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者癲癇發作持續時間及生活質量評分比較±s)

注：組間比較，與對照組相比，aP>0.05，cP<0.05;組內比較，與治療前相比，bP<0.05。

2.3 不良事件 隨訪1 a，觀察組的不良反應發生率低于對照組(13.3%比31.7%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較(n，%)

3 討論

腦出血繼發性癲癇是指腦出血發生前無癲癇發作史，之后發生的癇性癥狀，且與腦出血病灶相關，臨床根據發病時間分為早發型和遲發型。早發型為腦出血2周以內發作的癲癇，遲發型為出血2周后發作的癲癇[6]。癲癇發病急、病因復雜、反復發作且病程長，增加了治療困難[7]。目前，繼發性癲癇的治療主要包括病因治療和對癥支持治療。單用一種抗癲癇藥物可控制大部分患者的病情發作，但仍有一部分病情復雜且需要長期服藥治療的患者，長期服藥易發生諸多不良反應。研究報道，丙戊酸和托吡酯是抗癲癇較為理想的藥物[8]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，且臨床抗癲癇治療效果優于對照組，因此，臨床治療中選擇合適的抗癲癇治療方案至關重要。相關研究指出，托吡酯的抗癲癇機制主要是通過阻斷電壓依賴型Na+通道，降低局部細胞的興奮性和動作電位幅度，提高-氨基丁酸(GABA)活性，選擇性與紅藻酸/-氨基羥甲基惡唑丙酸受體結合，阻斷電壓門控Ca2+通道，降低神經元細胞的興奮性而發揮作用[9-10]。丙戊酸鈉是臨床治療繼發性癲癇發作常用的單一治療藥物，其主要作用機制是通過增加腦脊液中的GABA的含量，降低神經元的興奮，發揮抗癲癇作用，本研究結果中對照組單用丙戊酸鈉的臨床總有效率為81.7%，病情控制可，治療效果良好，但由于其作用靶點為神經遞質，常出現嗜睡，肝、腎功能損害等不良事件。觀察組患者治療后相較于對照組，其發作持續時間縮短，生活質量高，ADE發生少，總有效率升高。分析原因可能是托吡酯和丙戊酸鈉治療繼發性癲癇發揮協同作用，提高治療效果，縮短癲癇發作持續時間，提高其生活質量。托吡酯和丙戊酸鈉聯合用藥較單一使用丙戊酸鈉效果更好，達到同等的血藥濃度和治療效果所需劑量較低，且ADE發生率也低。

綜上，托吡酯聯合丙戊酸鈉治療腦出血繼發性癲癇，可縮短癲癇發作持續時間，提高患者的生活質量，安全性高，值得臨床推廣應用。但由于研究樣本量偏小，研究隨訪時間較短，藥物不良事件未能充分發現，尚不能完全排除其他藥物聯合治療、患者的醫囑依從程度等因素的影響，未能深入研究抗癲癇藥在不同發作類型的藥物反應，以及不同患者個性化的差異，存在一定的局限性，有待更深層次地探究完善研究的不足之處。

[1] 程海軍,呂建寧.腦卒中后繼發性癲癇82例臨床分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2014，12(4):453-455.

[2] 周瑾,孫玉華,韓毅.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療腦卒中繼發癲癇患者的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2017,20(1):12-15.

[3] 王新德.各類腦血管疾病診斷要點(1986年中華醫學會第二次全國腦血管病學術會議第三次修訂)[J].中華精神科雜志,1988,21(1):60.

[4] 宋玉成,趙香蓮.癲癇患者血清GFAP水平變化及其與認知功能的關系[J].山東醫藥,2015,55(45):91-92.

[5] 郭強,姚力.拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療腦卒中繼發性癲癇的療效分析[J].藥物評價研究,2015,38(4):405-408.

[6] Balami J S,Chen R L,Grunwald I Q,et al.Neurological complications of acute ischaemic stroke[J].Lancet Neurology,2011,10(4):357-371.[7] 王佳,張凌云.癲癇寧片應用于腦卒中繼發癲癇的臨床治療體會[J].中醫藥學報,2015(4):95-97.

[8] 余璐,何娜,劉曉蓉,等.熱性驚厥相關癲癇患者抗癲癇藥物治療療效及與電壓依賴性鈉通道α1亞基基因突變的關系[J].中華神經科雜志,2014,47(8):516-522.

[9] 陳偉鵬,練小蘭,張勝佳.丙戊酸鈉用于臨床治療癲癇的療效及安全性分析[J].中國現代醫生,2014,52(3):134-135.

[10]邱欣,王艷.托吡酯對兒童癲癇的臨床治療效果與不良反應觀察[J].中國實用醫刊,2014,41(5):117-118.

Clinical observation of topiramate combined with sodium valproate in the treatment of secondary epilepsy with cerebral hemorrhage

Zhao Junwei1, Wang Hongwei2, Wang Fangfang1

(1.DepartmentofNeurology,ShenqiuPeople'sHospital,Zhoukou466300,china;2.SouthernMedicalUniversityAffiliatedZhengzhouPeople'sHospital,Zhengzhou450003,China)

Objective To analyze the clinical efficacy and safety of topiramate combined with sodium valproate in the treatment of secondary epilepsy after cerebral hemorrhage. Methods One hundred and twenty cases of intracerebral hemorrhage admitted from Shenqiu People's Hospital from January of 2016 to May of 2017 were randomly divided into observation group and control group, sixty cases in each group. Patients in observation group were treated with topiramate + sodium valproate, while control group were treated with sodium valproate. The duration of seizure onset, quality of life score and incidence of adverse reaction were observed and compared between two groups before treatment and six and twelve months after treatment, and the statistical analysis was carried out. Results Total effective rate of the observation group and control group were 98.3% and 81.7% respectively, and the difference was statistically significant (P<0.05)；there was no significant difference in epileptic duration and quality of life score between the two groups before treatment (P>0.05). Six and twelve months after treatment, the epileptic duration in observation group was significantly lower than control group,and quality-of-life score was significantly higher than the control group (P<0.05). Significant difference was also found in terms of the rate of adverse reactions between the two groups (P<0.05). Conclusion In the treatment of secondary epilepsy after cerebral hemorrhage, topiramate combined with sodium valproate can shorten the duration of seizures, improve the quality of life of patients with high safety. It is worthy of clinical application.

cerebral hemorrhage; secondary epilepsy; topiramate; sodium valproate

趙俊偉，E-mail：594391130@qq.com。

R 742.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.13.010

2016-11-19)