外陰癌合并類白血病反應1例并文獻回顧

王書君 王剛 栗明 陳公安

(鄭州市第三人民醫院 河南 鄭州 450000)

·案例報道·

外陰癌合并類白血病反應1例并文獻回顧

王書君 王剛 栗明 陳公安

(鄭州市第三人民醫院 河南 鄭州 450000)

外陰癌是生殖系統較少見的一種惡性腫瘤。類白血病反應(leukemoid reaction，LR)多見于惡性腫瘤復發、轉移的中老年患者，是惡性腫瘤復發的標志。在各種腫瘤中，肺癌發病率最高，其次為消化道腫瘤，且LR預后很差，缺乏快速有效的抗腫瘤治療方法[1]。臨床工作中外陰癌合并LR的病例較罕見。本文通過1例外陰癌合并LR的病例報道，并結合國內外文獻分析，探討其臨床特征、致病機制、治療及預后等，為臨床工作提供參考。

1 臨床資料

患者女，70歲，2013年3月發現左側小陰唇針尖大小腫物，未予處理，腫塊漸增大至棗樣大小，至鄭州市第三人民醫院行腫物切除，術后病理示：(左側小陰唇)鱗狀細胞癌，至鄭州大學第一附屬醫院病理會診為(外陰)鱗狀細胞癌，Ⅰ～Ⅱ級，病理號(H13-0384)?；颊呒覍倬芙^手術治療，未予手術切除。2013年8月25日行“多西他賽120 mg d1+順鉑110 mg d2”方案化療1個周期，盆腔局部放射治療18次，外陰腫物明顯縮小，因不能耐受放化療出院，出院后未再繼續治療。2014年7月外陰再次糜爛，疼痛感明顯，至鄭州大學第一附屬醫院行“多西他賽120 mg d1+順鉑100 mg d2”方案化療2個周期，同步盆腔放療14次，外陰腫塊縮小，因再次不能耐受放化療未繼續治療。2015年4月患者外陰腫塊再次增大，伴外陰疼痛，考慮外陰癌局部復發，行盆腔局部適行放療28次，1.8 Gy/f，同步每周單藥“順鉑30 mg”增敏放療，外陰腫物明顯縮小，治療過程中出現白細胞Ⅱ度下降，放射性皮炎，對癥處理后好轉。2015年8月外陰腫塊再次增大，糜爛伴潰瘍，疼痛明顯，至惠濟區醫院行“順鉑+氟尿嘧啶”方案化療2個周期，具體劑量不詳，癥狀緩解不明顯，現患者因外陰疼痛再次入院治療。既往高血壓10余年，口服“吲達帕胺片”，血壓控制可，糖尿病史10余年，胰島素控制血糖。2015年10月6日查白細胞8.9×109/L，腫瘤標志物CEA、CA125、CA153、CA199均正常?；颊咄怅幪弁?，小便時加重，陰道分泌物及尿培養均未見細菌生長，復查白細胞8.72×109/L，超聲提示雙側腹股溝腫大淋巴結，右側36 mm×17 mm，左側27 mm×23 mm，血流信號豐富。2015年10月15日復查白細胞12.32×109/L，行再程放療，18 Gy/10 f，2015年10月23日白細胞22.87×109/L，10月28日白細胞11.5×109/L，11月3日白細胞8.8×109/L，11月6日白細胞10.05×109/L，11月16日白細胞9.91×109/L，11月22日白細胞16.28×109/L，11月28日白細胞31.06×109/L，12月1日白細胞51.10×109/L，治療期間未見明顯感染癥狀，多次行陰道分泌物培養均未見細菌生長，考慮感染造成血象升高的可能性不大，請血液科會診行骨髓穿刺檢查：堿性磷酸酶(NAP)積分升高，未見明顯的異常細胞及幼稚細胞浸潤，排除白血病可能，診斷為LR。2015年12月3日患者出現昏迷，予對癥支持處理，患者家屬拒絕進一步治療，2016年12月5日出院回家途中患者死亡。

圖1 2015年4月(A)與2015年10月(B)盆腔CT對比圖

圖2 2015年10月(A)與2015年12月(B)胸部CT對比圖

2 討論

2.1 文獻復習 本文以PubMed(1959-2015),EMBASE(1959-2015),CochraneCental Registe of Contolled (CNKI,1979-2015),Chinese Scientific Journal K Dabase(VIP,1989-2015)，wanfang data(1998-2015),數據庫中文獻資料為基礎，對LR在腫瘤晚期患者中的發病機制，治療情況進行匯總。在外文文獻中采用“leukemoid reaction ”AND “tumor”作為主題詞，在中文文獻中采用 “LR 腫瘤”作為主題詞進行文獻檢索，發現在國內外腫瘤患者中，LR在疾病進展過程中均有出現，且提示腫瘤復發可能。

2.2 外陰癌臨床特征 外陰癌是婦科惡性腫瘤之一，約占女性生殖道惡性腫瘤的 5%，常見于60歲以上的婦女[2]。外陰鱗狀細胞癌是外陰癌最常見的類型，占所有外陰惡性腫瘤的90%以上。目前外陰癌的病因仍不清楚，危險因素包括外陰營養不良(如外陰硬化性苔蘚)、外陰人乳頭瘤病毒感染史、吸煙、外陰上皮內瘤變、免疫缺陷綜合征及宮頸癌的病史等。隨著分子生物學研究進展，研究發現一些與外陰癌變相關的基因和蛋白，但確切的機制尚不清楚。

2.3 LR 的臨床特征 臨床工作中，超過20 000的白細胞計數應該及時檢查,旨在區分白血病與LR。LR和白血病之間通常白細胞堿性磷酸酶得分來區分。LR 是機體因受重度感染、惡性腫瘤、藥物、中毒、嚴重的過敏反應等刺激而使外周血白細胞升高的一種臨床表現，但骨髓象的改變不顯著，幼稚細胞的增加尚未達到診斷白血病的標準。LR有如下幾個特征：外周血白細胞計數一般大于 50×109/L，而其余的血細胞計數一般正常；存在原發病因；骨髓象無明顯異常，無白血病細胞浸潤的表現；NAP 積分常增高。LR定義為血白細胞計數超過50 000 個/ml與中性粒細胞前體的優勢。類白血病樣反應中，以中性粒細胞型為多見，目前主要有4種分型：①中性粒細胞型LR；②淋巴細胞或單核細胞型LR；③紅白細胞性LR；④嗜酸粒細胞型LR。

2.4 推測外陰癌類白細胞反應分子機制 LR的大型研究文獻較少，在一個單中心研究[3](n=3 770)調查與PLR的發病率和死亡率，格蘭杰博士及其同事報道，LR的發生率(定義為白細胞計數>40 000個/ml)在固體腫瘤(n=758)為10%。在實體瘤患者高白細胞增多的最常見的原因為外源性生長因子(69%)和感染(15%)。在這項研究中，大多數(68%)的患者有一個龐大的原發腫瘤或轉移性癌，約有50%的患者有肺部受累的證據。葉愛琴[4]認為腫瘤患者出現LR的發病率約為21%，但與發病部位沒有必然聯系。

在肺癌，前列腺癌中，類白血病的出現與生長因子如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)密切相關，而粒細胞csf(g-csf)、白細胞介素(il-3和il-6)是由腫瘤細胞產生的。在各種實體腫瘤[5]il-3 il-1a,g-csf,gm-csf、il-6,tnf-a都被報道是可導致白細胞計數升高的誘因。文獻的回顧表明，LR是一個“副腫瘤綜合征作用”所使用的腫瘤細胞刺激自己生長的旁分泌機制。腫瘤細胞產生的細胞因子(集落刺激因子和白細胞介素)，然后結合在同一細胞的受體上，刺激細胞增殖。其中一些細胞因子也是造血生長因子，刺激髓系增生，促進腫瘤進展或壞死。而最近在一篇綜述性文章提出了中性粒細胞促進腫瘤轉移似乎進一步證實了這一觀點[6]。而臨床治療過程中重組人粒細胞刺激因子的應用是否加速腫瘤復發、轉移，值得思考。

在一份報告中觀察到泌尿上皮癌細胞患者LR表達血管內皮生長因子，缺氧誘導因子(hif-1)，和g-csf，其中 vegf-hif-1軸是利用癌細胞逃避凋亡的一個重要途徑。盆腔腫瘤中，膀胱癌復發,血清g-csf的濃度升高，白細胞計數增加轉移的快速發展有一定的關聯，可能是因g-csf分泌和激活g-csf/g-csfr生物軸刺激腫瘤的生長。腫瘤生長的刺激可能是由于腫瘤細胞的表達功能g-csfr,創建一個積極的反饋循環[6]。檢查和黏液組件可能是導致類白血病的反應的另一種因素，但類白血病的反應卻很少與胰腺癌有關。

2.5 LR治療及預后推測 報道顯示，白細胞計數一直在48 300和215 000個/ml之間，LR患者的生存范圍從10 d～2 a，白細胞計數與PLR患者生存的峰值計數呈負相關關系，因此LR的治療成為亟待解決的臨床問題[1]。

LR的管理是潛在的腫瘤治療方法。在嗜酸性粒細胞是主要的細胞類型的LR中，羥基脲的治療已被證明是有益的。依據經驗和文獻回顧我們得出這樣的結論:在一些呈現g-csf/g-csfr生物軸類白血病的反應的患者中，g-csf呈現在潛在的腫瘤發展臨床過程中，它可能是一個潛在的腫瘤標記,這種自分泌增長信號可能是一個潛在的治療目標，而我們可以針對這些細胞因子或其同源受體對LR進行治療。

惡性腫瘤中，多為中性粒細胞型LR，多有發熱，易誤診為感染，但是患者進行抗感染治療后，檢測其白細胞不下降、下降不明顯或升高，需要考慮LR發生的可能。臨床工作中，有患者LR為惡性腫瘤并發感染表現，感染控制后血象恢復正常，體溫由發熱恢復至正常；有患者白細胞計數無明顯波動，也有隨惡性腫瘤病情進展白細胞逐漸升高至死亡。由于LR是繼發于其他疾病的一種臨床綜合征，故其本身不需特殊處理，以治療原發病為主，同時盡量避免使用能導致LR的藥物。而患者治療過程中，即使未出現感染癥狀，預后也極差。

[1] Chakraborty S,Keenportz B,Woodward S,et al.Paraneoplastic leukemoid reaction in solid tumors[J].Am J Clin Oncol， 2015，38(3):326-330.

[2] 王玉娟,陳銘子,杜霞.外陰癌根治術術后并發癥的預防與護理體會[J].中國衛生產業,2013,(4):46.

[3] Dos Santos M,Bouhier K,Dao M,et al T.Paraneoplastic leukemoid reaction in pancreatic cancer:A case report[J].World J gastrointest Oncol， 2015，7(10):259-262.

[4] 葉愛琴.惡性腫瘤合并類白血病反應46例臨床報告并腫瘤分期探討[J].實用臨床醫藥雜志,2014,18(24):123-124.

[5] Qing L,Xiang T,Guofu Z,et al.Leukemoid reaction in cervical cancer:a case report and review of the literature[J].BMC cancer， 2014，(14):670.

[6] Swierczak A,Mouchemore KA,Hamilton JA:important contributors to tumor progression and metastasis[J].Cancer Metastasis Rev， 2015， 34(4): 735-751.

R 737.35

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.13.026

2017-02-10)