抗厭氧菌藥物臨床應用進展

李連瑞+劉婕+陳志勇

摘要：厭氧菌感染在臨床中常見，臨床醫師對抗厭氧菌藥物并不完全了解，本文重點介紹具有抗厭氧菌活性的藥物類別和作用特點；簡要介紹抗厭氧菌藥物的合理應用。為厭氧菌感染的治療提供全面的理論依據。

關鍵詞：厭氧菌；硝基咪唑類；林可酰胺類；合理用藥

中圖分類號：R453 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）23-0023-03

Advances in Clinical Application of Anti-anaerobic Drugs

LI Lian-rui，LIU Jie，CHEN Zhi-yong

（Department of Pharmacy，Beichen Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300400，China）

Abstract：Anaerobic infections are common in clinical practice.Clinicians are not fully aware of the anti-anaerobic drugs.This article focuses on the types and characteristics of drugs with anti-anaerobic activity.The rational application of anti-anaerobic drugs is briefly introduced.For the treatment of anaerobic infections to provide a comprehensive theoretical basis.

Key words：Anaerobic bacteria；Nitroimidazoles；Linolamides；Rational use of drugs

人體內大多數厭氧菌抗菌正常定植菌群或條件致病菌，在感染性疾病中，厭氧菌感染占有很大比例，尤其是深部真菌感染，嚴重者可危及生命。既往厭氧菌感染多以經驗治療為主，隨著厭氧菌藥敏譜的變遷，耐藥率逐年增加，厭氧菌耐藥率問題在美國、歐洲、加拿大等均有報道[1]，由于厭氧菌特有的生物學特性，細菌學培養很少發現厭氧菌，即厭氧菌培養陽性率低，也造成臨床醫師經常忽略了厭氧菌感染。臨床常見的厭氧菌為脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、艱難梭狀芽孢桿菌、產黑色素類桿菌，上述病原菌約占臨床厭氧菌感染的2/3。而多數臨床醫師對抗厭氧菌藥物了解不夠詳細，本文闡述具有抗厭氧菌藥物的作用特點及臨床應用。

1抗厭氧菌藥物的類別和作用特點

1.1硝基咪唑類

甲硝唑、替硝唑和奧硝唑用于各種厭氧菌感染。左奧硝唑是奧硝唑的左旋體，是繼甲硝唑、替硝唑和奧硝唑后第三代硝基咪唑類衍生物。左奧硝唑與奧硝唑用于腹部厭氧菌感染療效相似，均為治療厭氧菌感染的有效藥物[2]。左奧硝唑與甲硝唑、替硝唑及奧硝唑的抗厭氧菌活性相似或略強，對大多數厭氧菌均有較好的抗菌活性，左奧硝唑的代謝產物M1和M4也有較好的抗厭氧菌活性[3]。左奧硝唑脆弱擬桿菌的抗菌活性強于同類藥物[4]。左奧硝唑對具有廣譜抗厭氧菌作用：擬桿菌屬，包括脆弱擬桿菌；普雷沃菌屬。梭狀芽胞桿菌屬：包括產氣莢膜桿菌，特別是艱難梭菌（MIC90為0.25 mg/L）。部分非芽孢桿菌，消化鏈球菌等厭氧球菌[5]。

1.2林可酰胺類

目前用于臨床的主要為克林霉素，主要用于厭氧菌（包括脆弱擬桿菌、產氣莢膜桿菌、放線菌等）引起的腹腔和婦科感染（常需與氨基糖苷類聯合以消除需氧病原菌）。

1.3頭霉素類

頭霉素為獲自鏈霉素的β-內酰胺類抗生素，有A、B和C三型，醫頭霉素C的抗菌作用最強，在其頭孢烯母核的7位碳原子上有甲氧基，使其對多種β-內酰胺酶的高度穩定，并增強了對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌作用。頭孢西丁為頭霉素類抗菌藥物，因其對β-內酰胺酶的高度穩定性，使其具有獨特的抗厭氧菌作用[6]。

1.4氧頭孢烯類

拉氧頭孢是氧頭孢烯類抗生素，對需氧菌、厭氧菌均有較強的抗菌活性，全晶晶等[7]研究發現拉氧頭孢對擬桿菌屬、嗜胨菌屬、乳桿菌屬等各菌屬厭氧菌的抗菌活性，MIC50 在0.5～4 mg/L，MIC90 在16～64 mg/L，拉氧頭孢對大多數厭氧菌的MIC均較低，具有較好的抗菌活性。有關拉氧頭孢對厭氧菌的體外抗菌活性的研究較少，全晶晶等[7]研究還提示甲硝唑對不同的厭氧菌抗菌活性差異較大，而拉氧頭孢對厭氧菌各菌屬的抗菌活性相近，證明拉氧頭孢對厭氧菌的抗菌譜廣，抗菌作用強。

1.5甘氨酰四環素類

替加環素是甘氨酰環素類抗菌藥物，其抑菌機制是通過與細菌核糖體30S亞基結合，從而抑制細菌蛋白質的合成，其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均有良好抗菌活性。體外實驗證明替加環素對于艱難梭菌的最低抑菌濃度（MIC）約為0.03～0.06 μg/ml，可能是治療艱難梭菌感染的新選擇[8]。目前替加環素主要用于治療闌尾炎、燒傷引起的感染、腹腔內感染性膿腫、深部的軟組織感染等，都有較好療效[9]。

1.6碳青霉烯類

亞胺培南西司他丁鈉對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌均有較強的殺菌活性，其中西司他丁鈉是一種特異性β-內酰胺酶抑制劑，可以保護亞胺培南在腎臟內不受破壞[10]。對于耐藥菌引起的嚴重感染可通過延長輸注時間來提高療效[11]。亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南均可用于嚴重需氧菌與厭氧菌的混合感染。

多立培南為新型廣譜碳青霉烯類，對大多數需氧、厭氧革氏陽性菌及革蘭陰性菌均有很強的抗菌活性[12]。還有研究表明，脆弱擬桿菌可能很少產生金屬酶但通過過度表達的外排作用也能導致多立培南的耐藥[13]。endprint

1.7青霉素類/酶抑制劑

氨芐西林/舒巴坦和替卡西林/克拉維酸對奇異變形桿菌、脆弱擬桿菌等有較強抗菌作用。用于需氧菌與厭氧菌的混合感染，特別是腹腔感染和盆腔感染尤為適合。

1.8頭孢菌素類/酶抑制劑

頭孢哌酮/舒巴坦對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭桿菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、梭狀芽胞菌屬等均有抗菌活性。舒巴坦與頭孢哌酮合用后，使頭孢哌酮的抗菌譜擴大、抗菌作用增強。

1.9氟喹諾酮類

氟喹諾酮類藥物在國內、國外均不斷有新品種用于臨床。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，對敏感的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌非典型病原菌及厭氧菌均有強大的抗菌活性，與氧氟沙星、環丙沙星相比，莫西沙星誘發中樞神經系統不良反應概率較少[14]。因此，氟喹諾酮類藥物中僅有莫西沙星對厭氧菌具有強大的抗菌活性。普盧利沙星對銅綠假單胞菌的抗菌活性非常強，是目前治療銅綠假單胞菌感染最有效的口服藥物，對革蘭陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強于其他氟喹諾酮類藥物，副作用相比左氧氟沙星更小[15]。

1.10青霉素類

青霉素類與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白（PBP）結合而妨礙細菌細胞壁粘肽的合成，致使細菌細胞破裂而死亡。哌拉西林鈉與美洛西林鈉的抗菌譜相似，對脆弱擬桿菌比較敏感。

1.11頭孢菌素類

根據抗菌譜和抗菌作用以及對β內酰胺酶的穩定性不同，將頭孢菌素分為四代。而第四代頭孢菌素中的頭孢丙烯、頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉 、頭孢哌酮鈉對厭氧菌中的消化球菌、消化鏈球菌、產氣莢膜桿菌有抗菌活性。

另外，第五代頭孢菌素頭孢洛林酯抗革蘭氏陽性厭氧菌的活性較強，但對脆弱擬桿菌活性較差[16]。頭孢洛林酯對于革蘭氏陽性菌在50%T>MIC具有最佳的抗菌活性，而對于革蘭氏陰性菌最佳的抗菌活性是60%T>MIC[17]。

1.12大環內酯類

阿奇霉素和交沙霉素不僅對多數革蘭陰性菌、軍團菌屬、衣原體屬、支原體屬、厭氧菌等具有良好抗菌作用。對厭氧菌中的消化球菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌及真桿菌具良好抗菌作用。

1.13糖肽類

作用機制主要為抑制細菌細胞壁的合成，萬古霉素口服可用于經甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致的假膜性腸炎患者。而替考拉寧對梭桿菌屬、消化鏈球菌屬均有一定的抗菌活性。

2抗厭氧菌藥物的合理應用

2.1應用抗厭氧菌藥物的指征

厭氧菌感染可能在下列情況出現：如口腔感染、女性生殖道感染、闌尾炎、膽囊炎、膿胸等，另外結腸、直腸和盆腔手術等[18]，應該選擇針對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌藥物。

2.2抗厭氧菌藥物選擇與其它抗菌藥的聯合應用

如呼吸系統感染一般少見單純由厭氧菌引起，因此，不單用甲硝唑，而選擇克林霉素或頭孢西丁等；腹腔或盆腔感染可選擇甲硝唑或克林霉素聯合第三代頭孢菌素或氨基糖苷類。

硝基咪唑類、林可酰胺類、頭霉素類、碳青霉烯類、青霉素類/酶抑制劑、頭孢菌素類//酶抑制劑、莫西沙星等對大多數厭氧菌具有抗菌活性。在抗厭氧菌治療時，一般不需要聯合其他抗厭氧菌藥物。如碳青霉烯類、青霉素類/酶抑制劑、頭孢菌素類//酶抑制劑、頭霉素類具有較強的抗厭氧菌作用，不宜再聯合硝基咪唑類[19]。而研究表明，這種聯合用藥并不能提高對厭氧菌感染的臨床療效[20]。

3討論

臨床單純由厭氧菌引起的感染并不多見，多數為混合感染?；蜷_始由需氧菌感染而隨后發展成厭氧菌感染。通過詳細介紹抗厭氧菌藥物的類別及特點，使得各位醫師和藥師掌握抗厭氧菌藥物的品種及作用特點等，為厭氧菌感染的有效治療提供正確選擇，并且避免不必要的聯合用藥?？傊?，通過患者的感染部位，分析該患者的病原菌是否合并厭氧菌感染，這樣可盡快選擇合理的抗厭氧菌藥物，使患者的感染盡快得到有效控制，并使抗厭氧菌藥物得到合理應用。

參考文獻：

[1]Nagy E，Urbán E，Nord C E.Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe：20 years of experience[J].Clinical Microbiology&Infection，2011，17（3）：371.

[2]L？觟fmark S，Edlund C，Nord C E.Metronidazole Is Still the Drug of Choice for Treatment of Anaerobic Infections[J].Clinical Infectious Diseases An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America，2010，50（1）：S16.

[3]胡佳麗.抗厭氧菌新藥左奧硝唑的體外藥效學及藥動學/藥效學研究[D].復旦大學，2014.

[4]Mu L L，Cheng Z N，Guo X，et al.Investigation of chiral inversion and pharmacokinetics of laevo-ornidazole by high-performance liquid chromatography[J].Journal of Clinical Pharmacy& Therapeutics，2013，38（1）：31-35.

[5]胡佳麗，吳湜，朱德妹，等.抗菌新藥左奧硝唑體外抗厭氧菌活性研究[J].中國感染與化療雜志，2014（2）：100-103.

[6]石麗君.頭霉素類抗菌藥物致藥品不良反應文獻分析 [J].中國醫院用藥評價與分析，2014，14（3）：254-256.endprint

[7]全晶晶，王瑤，季京淑，等.拉氧頭孢腸桿菌科細菌及厭氧菌的體外抗菌活性觀察[J].中華醫學雜志，2016，96（18）：1459-1464.

[8]Theriot C M，Schumacher C A，Bassis C M，et al.Effects of tigecycline and vancomycin administration on established Clostr-idium difficile infection[J].Antimicrobial Agents& Chemotherapy，2015，59（3）：1596.

[9]Kanj S S，Whitelaw A，Dowzicky M J.In vitro activity of tigecycline and comparators against Gram-positive and Gram-negative isolates collected from the Middle East and Africa between 2004 and 2011[J].International Journal of Antimicrobial Agents，2014，43（2）：170-178.

[10]張小盼，于秋影，王文靜，等.亞胺培南西司他丁鈉致老年患者血液系統毒性1例[J].中國醫院用藥評價與分析，2016，16（11）：1582-1583.

[11]George J M，Towne T G，Rodvold K A.Prolonged infusions of β-lactam antibiotics： implication for antimicrobial stewardship[J].Pharmacotherapy the Journal of Human Pharmacology& Drug Therapy，2012，32（8）：707-21.

[12]Anderson D L.Doripenem[J].Clinical Infectious Diseases，2006，42（6）：399.

[13]Pumbwe L，Glass D，Wexler H M.Efflux Pump Overexpression in Multiple-Antibiotic-Resistant Mutants of Bacteroides fragilis[J].Antimicrobial Agents&Chemotherapy，2006，50（9）：3150-3453.

[14]Owens，RC，Paul G.Ambrose PG.Antimicrobial safety：focus on fluoroquinolones [J].Clin Infect Dis，2005，41（2）：S144-S157.

[15]Segawa J，Kitano M，Kazuno K，et al.Studies on pyridonecarboxylic acids.1.Synthesis and antibacterial evaluation of 7-substituted-6-halo-4-oxo-4H-[1，3]thiazeto[3，2-a]quinoline-3- carboxylic acids[J].Journal of Medicinal Chemistry，1992，35（25）：4727-4738.

[16]Citron D M，Tyrrell K L，Merriam C V，et al.In vitro activity of ceftaroline against 623 diverse strains of anaerobic bacteria[J].Antimicrobial Agents&Chemotherapy，2010，54（4）：1627-1632.

[17]Andes D，Craig W A.Pharmacodynamics of a New Cephalos-porin，PPI-0903（TAK-599），Active against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in Murine Thigh and Lung Infection Models：Identification of an In Vivo Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Target[J].Antimicrob Agents Chemother，2014，58（4）：1376.

[18]《抗菌藥物臨床應用指導原則》修訂工作組.抗菌藥物臨床應用指導原則：2015年版[M].北京：人民衛生出版社，2015.

[19]買金榮，羅惠玲，李煜.臨床藥師參與抗厭氧菌感染的臨床實踐分析[J].中國臨床藥學雜志，2014（5）：328-331.

[20]Brook I.Treatment of anaerobic infection[J].Expert review of anti-infective therapy，2007，5（6）：991.endprint