可行肝腎移植的遺傳代謝病之一
——甲基丙二酸尿癥

王洪，張玉琴（天津市兒童醫院，天津 300074）

甲基丙二酸血癥（methylmalonic academia，MMA），又稱甲基丙二酸尿癥，是先天性有機酸代謝異常中最常見的一種疾患，屬于常染色體隱性遺傳病。1976年被首次報道，2000年中國首次報道［1］。發病率中國大陸地區約為1/26 000，美國約1/48 000，德國約1/169 000，日本約1/50 000。

1 病因及發病機制

根據酶缺陷類型分為甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl CoA mutase apoenzyme）缺陷及鈷胺素代謝缺陷兩大類，共分為7個亞型。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷分為完全缺陷（complete mutase deficiency，mut0）及變位酶部分缺陷（partial mutase deficiency，mut-），兩者基因定位于6p12.3；兩種腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶（mitochondrial Cbl reductase，cblA）缺乏和線粒體鈷胺素腺苷轉移酶（mitochondrial cobalamin adenosyltransferase，cblB）缺乏，基因分別定位于 4q31.1-q31.2 和 12q24［2-3］。其余3種是由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素（MeCb1）合成缺陷（cblC、cblD、cblF），cblC定 位 于 1p34.1［4-9］，cblD 定 位 于2q22.1-2q23.3［4，10］，cblF 定位于 6q13［5］。此外還有cb1J也被確定，由編碼溶酶體膜蛋白的基因ABCD4突變引起，ABCD4基因位于14q24.3［5］。目前國內報告檢出了7種基因缺陷：MUT、MMACHC、MMAA、MMAB、HCFC1、SUCLG1、SUCLA2。其中轉錄輔助調節因子HCFC1基因變異導致的Cb1X型［11］，屬于合并性的一種；SUCLG1、SUCLA2基因變異為線粒體DNA耗竭綜合征，癥狀嚴重而生化表現為輕度單純型MMA，SUCLG1較SUCLA2更為多見［12］。國內首例cblD基因缺陷為MMADHC，將于近期報道。

由于食物攝入的異亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸經由一系列的生化反應，L-甲基丙二酰輔酶A需經甲基丙二酰輔酶A變位酶及腺苷鈷胺的作用下轉化為琥珀酰輔酶A進而參與三羧酸循環。因此當甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷時，導致單純MMA；腺苷鈷胺代謝異常時，線粒體鈷胺素還原酶缺乏和線粒體鈷胺素腺苷轉移酶缺乏導致單純MMA；由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和MeCb1合成缺陷（cblC、cblD、cblF），導致MMA合并同型胱氨酸尿癥。甲基丙二酰輔酶A、甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積體內。肌體清除甲基丙二酸過程中消耗游離肉堿，致使繼發性肉堿缺乏，線粒體能量代謝障礙。一系列代謝紊亂導致一系列神經系統、血液系統、循環系統、腎臟損害等多系統損害，嚴重時引起代謝性酸中毒、血糖異常、高氨血癥等生化異常。

2 分 類

2.1 MMA根據酶缺陷分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及鈷胺素代謝缺陷兩大類。

2.2 根據起病年齡可以早至新生兒期，晚至成人起病，由起病早晚可以分為1歲內起病的早發型、1 ～ 4歲起病的中間型及4歲及以后起病的晚發型。

2.3 根據是否合并同型半胱氨酸血癥可以分為單純型MMA及合并型MMA。前者包括甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷的兩個類型和鈷胺素代謝缺陷中的cblA和cblB缺乏，后者包括由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和MeCb1合成缺陷（cblC、cblD、cblF）3個亞型。

2.4 根據患者對維生素B12治療的反應可以分為維生素B12治療反應型和維生素B12治療無反應型。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷的兩個類型屬于后者。

3 臨床表現

MMA臨床表現不同，從篩查中可發現一些發育良好、無臨床癥狀的MMA，而一些嚴重者可于新生兒期死亡。存在臨床癥狀的MMA患者存在多系統多臟器的損害，因此多數患者就診曲折，國內有報道從發病至確診的平均時間為4個月，可被誤診為缺氧缺血性腦病、腦癱、癲癇、孤獨癥、貧血、腎炎、高血壓、心肌病、溶血尿毒綜合征等多種疾?。?2-14］。

各系統可能出現的臨床表現如下。消化系統：喂養困難、嘔吐、腹瀉、便秘、黃疸、體重不增等；神經系統：意識障礙、驚厥、精神行為異常、癱瘓、周圍神經損害［15］、肌張力異常、視力損害、精神運動發育落后、腦積水等癥狀，單純型MMA以基底節損害常見，合并型MMA患者以腦白質損害、腦萎縮、腦積水更為常見［12］；血液系統：貧血、甚至全血細胞減少；泌尿系統：溶血尿毒綜合征、腎功能不全［16］；循環系統：肺動脈高壓、高血壓、心肌損害［17］；代謝紊亂：酸中毒、低血糖、高血糖、高氨血癥、肝腎功能損害、肌酶升高等；其他：呼吸暫停、皮膚大理石樣花紋及不規則色素沉著等表現［18-20］。

4 實驗室檢查

血液生化無特異表現，可表現為酸中毒、乳酸升高、電解質紊亂、全血細胞減少、血糖降低、血氨升高、肝腎功能異常等。尿酮體、尿酸升高。氣相色譜質譜串聯分析法GC/MS測定尿中甲基丙二酸顯著升高，一般大于270 mmol/（mol·cr）。液相串聯質譜分析法MS/MS測定血丙酰肉堿升高，游離肉堿下降，血丙酰肉堿/游離肉堿升高，血丙酰肉堿/乙酰肉堿升高。合并型伴有血同型半胱氨酸升高?？蓽y定維生素B12水平及酶學檢查?；蛲蛔兎治鍪荕MA分型最可靠的依據。MMA患者頭CT及核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）常見對稱性基底節損害，MRI顯示雙側蒼白球信號異常，還可表現為腦白質脫髓鞘樣改變、軟化、腦萎縮及腦積水等。腦電圖可有慢波背景、高峰節律紊亂、癇性放電等表現。病理活檢可見腦組織萎縮、彌漫性膠質細胞增生、星形細胞變性、腦出血、蒼白球壞死、髓鞘化延遲、丘腦及內囊細胞水腫、空泡形成等。

5 診斷和鑒別診斷

患者臨床表現、生化指標、頭部影像學及腦電圖差異巨大，出現不明原因的喂養困難、嘔吐、腹瀉、體重不增、代謝紊亂、精神運動發育落后等時要注意MMA的可能。尿有機酸代謝篩查可以確診MMA，血有機酸代謝篩查及血同型半胱氨酸測定可以輔助診斷?；驒z測可以幫助臨床分型，指導治療，估計預后，并為遺傳咨詢提供證據。

鑒別診斷中需要注意繼發性MMA，尿液甲基丙二酸可輕度升高。慢性胃炎及肝膽疾病、長期素食、母親長期維生素B12攝入不足、特殊藥物治療等導致維生素B12缺乏，從而繼發性MMA，無需終身治療。

6 治 療

6.1 急性期治療：① 維生素B12治療，羥鈷胺或氰鈷胺，首選羥鈷胺，1 mg/d，肌肉注射；② 肉堿治療：200～300 mg /（kg·d）靜脈注射，左旋肉堿100～150 mg /（kg·d）口服；③ 合并同型半胱氨酸可補充甜菜堿1～3 g/d；④ 當出現嚴重代謝性酸中毒或高氨血癥時，一般治療不能改善，可行血液透析和持續過濾透析［21］；⑤ 嚴重貧血或中性粒細胞減少時可輸血或給予重組人粒細胞集落刺激因子治療；⑥ 輸液治療，應用高張葡萄糖保證熱卡334.87～502.30 kJ/（kg·d），出現高血糖時可以并用胰島素0.05 U/（kg·h）開始，糾正酸中毒，補充氨基酸，不能進食者，給予氨基酸起始量0.5 g/（kg·d），在無代謝性酸中毒和高氨血癥情況下逐漸增量，最高可到 0.8 ～ 1.0 g/（kg·d）。

6.2 長期治療：口服維生素B1210～20 mg/d或肌注維生素B121 mg/d，隔日1次至每兩周1次，左旋肉堿50～150 mg /（kg·d），合并同型半胱氨酸者補充甜菜堿1～3 g/d，貧血患者補充葉酸，為了抑制腸道細菌和原蟲分解產生丙酸，可口服滅滴靈10 mg /（kg·d），可以服4 d停3 d。對于維生素B12有效患者，可以不嚴格控制蛋白質攝入，但要避免大量蛋白質攝入，對于維生素B12部分有效患者，限制天然蛋白質攝入。補充去除蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的特殊營養粉，限制蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的攝入，保證充分的熱卡，對于維生素B12無效患者，嚴格限制天然蛋白質攝入，可使用去除蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸的特殊營養粉，總蛋白質的攝入量嬰兒為1.7～2.5 g/（kg·d），1～4歲為1.5～2.5 g /（kg·d），4～7歲為1.2～2.0 g /（kg·d），大于7歲的兒童為1.0～1.6 g /（kg·d）［22］?；純撼霈F發熱、嘔吐、腹瀉等癥狀可能導致致命性代謝性酸中毒，需及時就診。合并精神運動發育落后需康復治療，合并癲癇需對癥治療。

6.3 肝腎移植：MMA患者腎功能損害逐漸加重，給予保守治療、透析治療及腎移植治療。對于飲食及藥物治療效果差的單純型MMA患者應進行肝移植評估，符合肝移植指征時肝移植越早越好［23-24］。

7 產前診斷

對于MMA患者父母需進行遺傳咨詢，再次妊娠者進行胎兒產前診斷，抽取羊水檢測代謝物，測定甲基丙二酸、丙酰肉堿和同型半胱氨酸，提取羊水細胞DNA，進行胎兒基因診斷［25］。

8 預 后

MMA患者的預后與酶缺陷類型、確診早晚及是否及時治療密切相關?？偟膩碚f維生素B12有效型預后較好，70%健康生存，mut0型預后最差，病死率高達60%，存活者均遺留重癥神經系統損害。

9 結 語

MMA是先天性有機酸代謝障礙中最常見的一種疾患，絕大多數的MMA患者可以通過治療及疾病管理改善生活質量。早期篩查可以盡早發現及確診MMA，基因檢查對于確定MMA類型及日后的治療有重要的臨床指導意義，良好的治療指導以及長期的疾病管理為MMA患者提高生活質量提供了巨大的幫助，進行遺傳咨詢及產前診斷為減少MMA發病提供了可能。所以我們要做好早期疾病篩查、基因檢測和治療管理，提高MMA患者生存質量，并加強遺傳咨詢及產前診斷工作，減少MMA發病。

志謝：天津市兒童醫院（舒劍波）