冠狀動脈側支循環研究進展

周思維 王鵬賀 左權 張莎 綜述 吳弘 審校

(1.第二軍醫大學附屬長海醫院心血管內科，上海 200433； 2.上海中冶醫院，上海 200941)

目前冠心病是全球范圍內危害健康、導致死亡的主要原因[1]，冠心病治療策略主要有藥物治療和再血管化治療等。冠狀動脈之間存在豐富的側支血管，表淺冠狀動脈側支血管通常數目相對少、血管直徑相對較小(直徑在20～200 μm)，深部的冠狀動脈側支血管通常直徑較大(直徑在100～300 μm)；研究顯示，良好的冠狀動脈側支循環對急慢性心肌缺血皆有保護作用。對急性ST段抬高型心肌梗死變患者，良好的側支循環可為缺血心肌提供血供、減少心肌梗死面積[2]。對慢性冠狀動脈病變患者，良好的側支循環可降低死亡率[3]。一項包含了6 529例冠心病患者的meta分析，探討了冠狀動脈側支循環對冠心病患者全因死亡率的影響，結果顯示合并良好側支循環的冠心病患者與不良側支循環的患者相比，可以減少36%的死亡風險[4]?，F就影響側支循環形成的調控因素的研究進展進行綜述。

1 冠狀動脈側支循環的形成及發展

側支循環的形成是一個多種血管發生方式并存的復雜過程，主要有血管發生、血管生成、動脈生成等方式，人類單支冠狀動脈閉塞后，動脈生成在側支循環的形成中占主要形式[5]。動脈生成由現存的血管發展而來，動脈的嚴重狹窄、閉塞增加了側支循環血管端側壓力差，側支血管血流增加，增加血流切應力是動脈生成的主要機制；激活的血管內皮細胞分泌趨化因子、黏附分子及生長因子等，吸引單核細胞黏附、聚集，并遷移入血管壁從而轉化為巨噬細胞并分泌細胞因子及生長因子，促進血管平滑肌細胞的增殖，形成新的側支血管；在側支血管的發展過程中，小的側支血管消失，而大的側支血管得以保留而發揮功能。

2 側支循環的作用及臨床意義

研究顯示良好的冠狀動脈側支循環對缺血心肌有保護作用，急性ST段抬高型心肌梗死患者在進行成功的再血管化治療后，有良好側支循環的患者可有更小的梗死心肌面積，更多的心肌存活，而較差的冠狀動脈側支循環往往預示著更大的心肌梗死面積[6]。Lee等[7]納入了111例連續胸痛并行再血管化治療患者，其中急性冠脈綜合征合并完全或近全閉塞31例，冠狀動脈慢性閉塞病變(chronic total occlusions，CTO)80例，結果顯示，在完全或近全閉塞和CTO患者經皮冠脈介入術(PCI)后，合并冠狀動脈側支的 CTO患者中，減少缺血負擔可改善臨床心肌缺血癥狀。

在合并CTO的患者中，良好的側支循環可保護心肌缺血、保護心肌收縮功能、降低心肌梗死發生率[8]。Jang等[9]篩選了至少合并1支CTO的2 024例患者，分析了其中738例Rentrop評分3級側支循環患者的資料，血運重建組 502例，單獨接受藥物治療組236例，比較兩組心源性死亡和心臟主要不良事件的發生率；隨訪42個月，多變量分析顯示，血運重建組同單獨接受藥物治療組相比，心源性死亡發生率(HR0.29，95%CI0.15～0.58，P<0.01)和主要心臟不良事件(HR0.32，95%CI0.21～0.49，P<0.01)明顯降低，提示合并CTO及良好側支循環的患者進行血運重建可降低死亡率和心臟主要不良事件。此外，在一項包含2 280例合并CTO患者的meta分析顯示，在CTO治療時，穿隔支血管較心外膜血管通路有更高的再血管化治療手術成功率[10]。

Gungor等[11]分析165例行冠狀動脈旁路移植術(CABG)且合并冠狀動脈側支循環的患者資料(使用Rentrop評分方法評估冠狀動脈側支，0～1分預示合并不良側支血管，2～3分預示合并良好側支血管)，發現不良側支血管患者組較良好側支血管患者組有更高的CABG后心房顫動發生率(49%vs 14%)，多變量分析結果顯示不良冠狀動脈側支血管是CABG后心房顫動發生的獨立預測因子(OR11.5，95%CI3.977～33.253,P<0.001)。由于該研究是單中心、樣本量較小，側支循環同CABG后心房顫動的關聯需進一步探究。

關于冠狀動脈側支血管的生理功能和意義仍存在爭議，Meier等[12]進行的ACUITY研究探討冠狀動脈側支循環在急性冠脈綜合征患者中的作用，該研究包含5 412例患者，合并冠狀動脈側支循環858例(占總體16%)，無冠狀動脈側支循環4 554例(占總體84%)，在單變量分析中，有冠狀動脈側支循環患者較無冠狀動脈側支循環患者合并更高的死亡率(HR1.66，95%CI1.15～2.40，P=0.007)，進行多變量校正分析后，包括冠狀動脈病變程度、治療等，兩組間死亡率方面未發現顯著統計學差異(HR1.03，95%CI0.65～1.62，P=0.905)。

3 冠狀動脈側支血管的評估及測量方法

測量冠狀動脈側支血管對了解側支循環功能有重要意義，冠狀動脈造影后使用Rentrop評分是常用評估冠狀動脈側支血管的方法(0分：病變血管無顯影，1分：病變血管分支顯影而病變血管心外膜段無顯影，2分：病變血管心外膜段部分顯影，3分：病變血管心外膜段完全顯影)[13]。其中，0～1分預示不良側支血管，2～3分預示良好側支血管，此方法受冠狀動脈造影分辨率的限制。

使用壓力導絲測量冠狀動脈血流壓力計算得到的冠狀動脈內血流指數(pressure-derived flow index,CFIP)是目前測量冠狀動脈側支的金標準[14]，計算公式為：CFIP=(Pd-CVP)/(Pao-CVP)(Pd為狹窄冠狀動脈遠端壓力，Pao為主動脈壓力，CVP為中心靜脈壓)，CFIP≥0.3預示良好冠狀動脈側支血管。

此外，Sugaya等[15]報道了冠狀動脈CT造影(CTA)在CTO逆向PCI治療中可有效顯示冠狀動脈側支血管，提高手術成功率，減少側支血管損傷等并發癥；Zhang等[16]同樣報道了冠狀動脈CTA可以評估冠狀動脈側支血管，但冠狀動脈CTA在評估室間隔側支血管效果欠佳；Maek等報道了磁共振可以作為再血管化治療術前評估CTO患者的冠狀動脈側支循環[8]，然而，以上冠狀動脈CTA及磁共振關于評估側支血管的臨床研究由于是回顧性的、單中心的，且樣本量較小，冠狀動脈CTA及磁共振用于評估側支血管的臨床價值仍需進一步大樣本、多中心的研究進一步探究。

4 側支循環的影響因素

4.1 糖尿病

目前研究多提示糖尿病往往預示著不良冠狀動脈側支循環[17-19]，Yetkin等[20]發現糖尿病、女性絕經期預示著不良的冠狀動脈側支循環。Shen等[21]發現2型糖尿病合并穩定型心絞痛及CTO的患者中升高的血清糖化白蛋白水平與較差的冠狀動脈側支循環相關。糖尿病及代謝綜合征合并不良的側支循環機制可能與血管內皮功能受損有關[22]。Dodd 等[23]的研究顯示，代謝綜合征中較差的側支循環機制與升高的基質金屬蛋白酶12、血管抑素及內皮抑素有關。Rocic[22]的文獻顯示2型糖尿病及代謝綜合征患者合并不良側支循環的機制涉及受損的內皮細胞功能、一氧化氮合成的受損、氧化應激、影響單核細胞聚集、血管內皮生長因子、堿性成纖維因子相關，從而影響促分裂素原活化蛋白激酶等信號通路影響側支循環的形成。

4.2 高血壓

高血壓是否促進側支循環的形成尚無定論。Shen等[24]的研究顯示冠狀動脈側支循環與舒張壓水平相關，2型糖尿病患者同時合并CTO，舒張壓在80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)與良好的冠狀動脈側支循環相關，而非糖尿病患者，舒張壓90～99 mm Hg范圍與良好的冠狀動脈側支循環相關。Shu等[25]研究發現升高的舒張壓水平同良好的冠狀動脈側支循環相關。而B?rek?i等[18]則發現高血壓與不良的冠狀動脈側支循環存在相關。

4.3 運動

目前的研究顯示運動鍛煉可促進側支循環的形成[26-27]，M?bius-Winkler等[26]在一項包含60例穩定性冠心病患者前瞻性的EXCITE研究中，發現間斷性的4周腳踏車的運動鍛煉可促進側支循環的形成，增加冠狀動脈CFIP，增加側支循環血流，改善心臟的舒張功能。關于運動促進側支血管生成的機制尚不十分清楚，可能的機制包括運動增加血流切應力從而促進側支血管生成，運動可促進單核細胞聚集、局部一氧化氮的升高，進而促進側支循環的形成[28]；運動可促進升高血管內皮生長因子的水平促進側支循環的形成[29]；運動鍛煉可導致心率減慢，增加血流切應力，促進側支循環形成[30]。

4.4 其他因素

Elmadhun等[31]的研究顯示在動物模型中阿托伐他汀可增加血管密度，其機制可能與促進一氧化氮合成有關，同時也增加氧化應激并且未發現增加心肌灌注。Pung等[32]研究發現線粒體在冠狀動脈側支循環形成中起重要作用，其機制可能與活性氧的產生有關。此外，年齡增加可減少側支循環的形成，其機制可能為年齡的增加可影響一氧化氮的合成、氧化應激、單核細胞功能，減少側支血管數量及直徑、影響側支血管形成等[33]。冠狀動脈狹窄的嚴重程度則是側支循環的形成最主要的因素[34]。

5 側支循環的預測因子

5.1 預示良好側支循環的因子

Bas等[35]的一項包含81例冠狀動脈病變(至少1支血管狹窄≥80%)患者的研究中發現，良好的側支循環患者血漿神經肽Y值更高(P=0.026)，提示血漿神經肽Y可能預示良好的側支循環血管。Duran等[36]在一項包含417例冠狀動脈病變患者的研究中發現，冠狀動脈側支血管Rentrop評分等級升高平均血小板體積值升高(P=0.005)。Oguz等[37]一項包含295例冠狀動脈病變患者研究中發現，良好側支循環組髓過氧化物酶水平較高(P=0.001)，在多重邏輯回歸分析中，高髓過氧化物酶水平(OR2.7，95%CI1.7～4.3，P<0.001)被發現是良好側支血管的獨立預測因子，髓過氧化物酶水平的升高與良好的冠狀動脈側支循環存在正相關，具體機制仍需進一步研究證實。

5.2 預示不良側支循環的因子

B?rek?i等[18]發現血清高敏肌鈣蛋白T、N-末端B型利鈉肽原、超敏C反應蛋白是冠狀動脈側支循環的獨立預測因子，與不良的冠狀動脈側支循環相關。研究發現升高的中性粒細胞與淋巴細胞比例預示著不良冠狀動脈側支循環[38-40]。Uysal等[19]的研究顯示血清尿酸的升高與不良的冠狀動脈側支循環存在正相關。赫明萍等[41]研究顯示空腹血糖水平升高、腎功能水平降低與不良的冠狀動脈側支循環相關。Arslan等[42]研究發現非酒精性脂肪肝與不良冠狀動脈側支循環相關。然而，這些研究是樣本較小、單中心的，相關機制、具體聯系仍需進一步的大樣本、多中心研究進行探究。

綜上所述，冠狀動脈側支循環在保護心肌缺血中起著重要的作用，良好的冠狀動脈側支循環可保護缺血心肌，增加缺血心肌細胞存活數量，改善心功能。冠狀動脈側支循環的形成是一個多因素影響和調控的復雜過程。冠狀動脈側支血管可作為CTO行逆向PCI治療時的血管通路，提高逆向PCI成功率。