經皮冠脈介入術在中國的發展概況

白洋 車方遠 易文慧 白瑞娜 綜述 李立志 審校

(1.中國中醫科學院西苑醫院心血管科，北京 100091； 2.中國中醫科學院研究生院，北京 100700； 3.北京中醫醫院順義醫院心血管科，北京 101300)

近年來，經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為冠心病治療的重要手段[1]。冠心病嚴重危害人類健康，據WHO 2015年報告[2]，冠心病已成為人類死亡的首要原因，改善其防治水平應是努力的方向。作為冠心病的主要治療方法，PCI無疑成為被關注重點。PCI開始時僅限于單純球囊擴張，稱為經皮腔內冠狀動脈成形術，后發展出其他技術，包括切割球囊、斑塊旋切術、旋磨術、血栓抽吸術、激光血管成形術以及支架置入術等，而支架置入是PCI的主要手段[3]?，F通過文獻檢索，對PCI在中國的發展歷程(主要圍繞支架技術)，及其開展的基本情況進行縱向梳理，通過概覽、總結目前中國PCI領域存在的不足，以期為進一步深入研究提供思路。

1 藥物洗脫支架接近常規應用

1977年，世界上第一例經皮腔內冠狀動脈成形術的成功[4]開創了介入心臟病學。因其僅局限于單純球囊擴張，并發癥如急性冠狀動脈閉塞和再狹窄，無疑制約了其發展[5-7]。1986年第一個金屬支架(bare metal stent，BMS)的置入[8]，標志著支架介入時代的到來。它解決了單純球囊擴張難題，并取而代之成為PCI治療的首選方法，但BMS置入后會因血管內膜過度增生和平滑肌細胞移行[9]致血管再狹窄，再狹窄率為20%～30%[10]。

為了減少再狹窄，促生了另一種革命性的支架——藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)。DES的優勢在于它能有效降低支架再狹窄的發生率。其機制為利用細胞毒性藥物作用于血管平滑肌細胞增殖周期中的某一環節。國內外大量研究證實DES在預防再狹窄方面優于BMS。如TAXUS系列研究[11-14]證實與BMS比較，DES顯著預防再狹窄、減少血運重建及主要心血管事件；但隨著研究深入，發現包裹支架的藥物會造成內皮愈合延遲，形成晚期支架內血栓。故置入DES的患者術后需長期足量給予抗血小板藥物。為了解決這一問題，一種新的涂層——生物可降解涂層問世。2006年逐漸上市的新一代DES采用不同的框架材料、新的抗增生藥物以及生物可降解材料做涂層。從而使得支架處較早內皮化，降低因新生內膜過度增生而引起的再狹窄以及晚期和極晚期支架內血栓形成的發生率；但是，因仍然存在聚合物涂層，無論是其降解過程還是降解后殘留的底物，都不可避免地刺激血管內皮而產生一系列并發癥。

在中國，PCI始于1984年,至今已開展34年。據官方數據[15-21]截至2014年，全國PCI開展例數累計總和278余萬例(2 784 282例)，已從1984-1986年的12例增長到2014年的50余萬例(500 946例),年開展數量迅猛上升，近10余年來，增長趨勢趨于平穩。關于支架使用情況，PCI登記調查注冊研究數據顯示[15-20]：中國自1992年在臨床開始應用支架以來發展較快，1996年置入支架926例，占全年PCI總數的51.3%;1997 年占67.0 %，1998 年達76.7 %，1999-2001年所有PCI 病例中，80.6 %的病變置入了支架；在每年置入的所有支架中，2005 年DES使用率近60%(59.8%)，2006年已增長到97.8%。目前，對中國城市地區PCI的應用情況評價最全面的研究——ChinaPEACE[22]，采用兩階段隨機抽樣，抽取2001年、2006年和2011年全國城市地區有代表性的55家醫院，共11 241例PCI患者的病例，得出：2001-2011年全國冠狀動脈造影和PCI的住院患者數量分別增加了17倍和21倍；支架使用率有所波動，2001年為64.9%，2006年增至90.4%，2011年稍有下降(89.4%)；平均每人每次手術置入支架的數量從2001年的1.4個增至2011年的1.8個；應用DES的比例從2001年的18.0%增至2011年的97.3%，其中多為國產支架。

這些數據再次表明，中國冠狀動脈介入治療數量不斷攀升，支架置入為其主要手段，其中，DES接近常規應用。

2 新一代完全可降解支架在中國進行的臨床試驗

近年來，完全可降解支架(bioresorbable stents，BRS)成為新一代支架的發展方向。BRS預期在支架置入早期達到不劣于DES的低再狹窄率，后期實現DES不具備的優勢：解決支架長期存在帶來的晚期支架內血栓問題；支架被吸收后恢復血管正常舒縮，有利于血管正性重構；攜帶比涂層更多的藥物；可在同一病變處行多次介入，不會產生支架重疊；具有磁共振相容性。2012年雅培的ABSORB在歐洲等地區上市，它是目前全世界范圍內唯一正式上市的BRS。ABSORB早期的系列研究[23-26]證實了BRS的臨床可行性及安全性。目前，多種BRS已開始在中國進行臨床試驗。

ABSORB在中國的臨床試驗(ABSORB China，NCT01923740)始于2013年，由阜外醫院的高潤霖院士牽頭，納入全國24家中心，共計480例單支原位冠狀動脈病變患者隨機分組，分別置入ABSORB BVS(241例)、Xience CoCr-EES(239例)，主要終點為1年血管造影病變節段內晚期管腔丟失(angiographic in-segment late lumen loss,LLL)，并隨訪靶病變失敗率(target-lesion failure,TLF；由心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血致靶病變血運重建的復合終點)；支架內血栓；主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE；包括心源性死亡、心肌梗死或缺血致血運重建的復合終點)；復合終點事件(patient-oriented composite endpoint，PoCE；包括全因死亡、心肌梗死、再次血運重建)等。1年期結果[27]顯示，LLL：ABSORB BVS組(0.19±0.38)mm不劣于Xience CoCr-EES(0.13±0.38)mm，非劣效性P=0.01；TLF和支架內血栓兩組均無顯著差異，TLF：ABSORB BVS(3.4%)vs Xience CoCr-EES(4.2%)，P=0.62；支架內血栓：ABSORB BVS(0.4%)vs Xience CoCr-EES(0.0%)，P=1.00。 2016年10月，高潤霖院士在TCT 2016年會公布了ABSORB China研究兩年的結果[28]：ABSORB BVS與Xience CoCr-EES比較，PoCE(10.1%vs 11.4%，P=0.66)、TLF(4.2% vs 4.6%，P=0.82)、MACE(5.1% vs 5.1%，P=1.00)均無顯著差異，即ABSORB BVS保持了1年時的非劣效成績。EuroPCR 2017年會上，ABSORB Chian研究公布了3年隨訪結果[29]：第三年間兩組均無新的支架內血栓事件， ABSORB BVS與Xience CoCr-EES比較，臨床事件累積發生率仍無顯著差異(TLF：5.5% vs 4.7%，P=0.68；PoCE：11.9% vs 11.9%，P=0.99；MACE：6.4%vs 5.1%，P=0.56)。隨訪期內，隨訪率均超過98%，Xience CoCr-EES組未發現支架內血栓，ABSORB BVS組出現2例，早期(術后30 d內)1例，極晚期(366～1 095 d)1例，但各臨床事件發生率組間無差異，即ABSORB BVS非劣效于Xience CoCr-EES。

ABSORB China研究稍平息了ABSORBⅢ2年、ABSORBⅡ3年、ABSORB Japan 2年、AIDA 2年的研究結果以及一些meta分析結果所引發的市場對ABSORB前景的擔憂：BVS治療患者支架內血栓和TLF的風險更高。高潤霖院士對此差異做出了解釋，提出選對BVS尺寸及規范化地PSP操作(即充分預擴病變，確定合適尺寸血管，正確高壓后擴張)等是減少支架內血栓和TLF的關鍵。

ABSORB China研究結果出色，近年來，國產BVS(主要有XINSORB、NeoVas和Firesorb)的臨床試驗同樣取得了重要進展。

XINSORB是中國自主研發的可降解聚乳酸雷帕霉素洗脫支架，由復旦大學附屬中山醫院葛均波院士牽頭的FIM臨床試驗自2013年啟動，其為一項前瞻性、單臂試驗，2013年9月-2014年1月入組了兩個中心(中山醫院、301醫院)30例有心肌缺血癥狀(穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、亞急性心肌梗死)的患者，用于評估XINSORB治療單支冠狀動脈原發病變在短期內的安全性和有效性。于2013年9月5日成功完成首例XINSORB置入術[30]，該病例為35歲男性，下壁心肌梗死，術中于右冠狀動脈置入XINSORB支架，無不良心血管事件，隨訪6個月，未再發心絞痛，造影顯示無明顯內膜增生，靶血管最小管腔直徑為2.73 mm，直徑狹窄率為8.8%。6個月時隨訪[31]，其中27例患者完成冠狀動脈造影[19例同時進行了光干涉性斷層顯像(OCT)和血管內超聲(IVUS)]，無MACE發生，LLL為(0.17±0.12)mm；OCT顯示97%的支架梁保留完整矩形外觀，而2.1%呈開放矩形外觀，95.9%的支架為內皮所覆蓋;IVUS提示平均管腔、支架、新生內膜面積分別為(6.27±0.69)mm2、(6.48±0.70)mm2、(0.20±0.09)mm2。2014年10月，XINSORB大規模的臨床試驗啟動，包括兩個階段：第一階段是以支架節段內LLL為主要終點的前瞻性、盲法、多中心隨機對照試驗，入組400例有心肌缺血癥狀的患者，按1∶1隨機分配予XINSORB和TIVOLI支架；第二階段是以TLF為主要終點的前瞻性單臂試驗，納入全國38家中心共800例患者。2016年5月已完成入組[32]，試驗結果待公布。

NeoVas(西羅莫司涂層生物可吸收支架)的FIM研究始于2014年，入組了31 例冠心病患者(單支原發病變)，隨訪6個月結果[33]顯示：TLF 發生率為3.2%，無支架內血栓發生，LLL為(0.26±0.32)mm，支架小梁內膜覆蓋率達 95.7%。在此基礎上，進一步開展了NeoVas的前瞻性、多中心、單盲、隨機對照研究。該研究納入560例患者，隨機分組，分別置入NeoVas、XIENCE支架。CIT 2017年會上，主要研究人員——沈陽軍區總醫院韓雅玲院士公布了其1年期隨訪結果[34]，LLL：NeoVas(0.14±0.36)mm不劣于XIENCE(0.11±0.34)mm，非劣效性P<0.000 1；NeoVas與XIENCE比較：TLF兩組均較低且無顯著差異(4.3% vs 3.9%，HR1.11，95%CI0.49～2.52，P=0.80)；支架內血栓發生率為0.4% vs 0%；PoCE兩組無顯著差異(5.8% vs 6.4%，P=0.77)；支架小梁內膜覆蓋率為98.7%vs 96.2%，P<0.001；血管修復評分為(2.79±5.71)vs(7.91±10.6)，P<0.001；運動耐力及心絞痛發生率，兩組無顯著差異。即NeoVas的LLL不劣于XIENCE，在臨床事件發生情況、支架小梁內膜覆蓋率、患者運動耐量、心絞痛發作情況等方面兩組相當。

Firesorb較上述兩種支架起步稍晚，其為中國自主研發的第二代BRS，最顯著特點是壁薄(壁厚100～125 μm)，這種設計有利于置入后迅速內膜化從而降低術后血栓風險。其FIM臨床試驗——FUTURE-1于2016年1月啟動，由中國醫學科學院阜外醫院高潤霖院士主持。入組45例表現為單發原位冠狀動脈病變的冠心病患者，主要終點為30 d的TLF，次要終點包括PoCE、支架內血栓，冠狀動脈造影、OCT、IVUS指標等。其中OCT、IVUS隨訪以2∶1隨機分為2個隊列，分別在6個月和1年時進行。TCT 2016年會上，徐波教授公布了其6個月的隨訪結果[35]：術后30 d和6個月 TLF發生率均為0%，PoCE發生率為2.2%，無支架內血栓形成，支架內、節段內LLL分別為(0.15±0.11)mm、(0.09±0.15)mm，支架內再狹窄發生率為0%，支架覆蓋率達98.4%，晚期回縮率為(0.76±4.86)%，貼壁不良發生率僅為0.07%，證實其臨床可行性、安全性和良好療效。EuroPCR 2017年會再次傳來Firesorb 1年結果的喜訊[36]：6個月～1年期間，無新增TLF、PoCE、支架內血栓事件，支架內、節段內LLL分別為(0.17±0.13)mm、(0.10±0.19)mm，支架內再狹窄發生率為0%，支架覆蓋率達99.0%，晚期回縮率為(2.11±12.03)%。

2017年9月，雅培公司宣布停止銷售第一代生物可吸收支架(Absorb GT1)，轉而開發新一代產品。不管出于商業還是技術層面考慮，這無疑會給BRS的發展帶來負面影響。

3 小結與展望

近年來，國內 PCI開展數量迅猛上升，面對如此龐大的人口基數及不斷攀升的冠心病發病率，這種增長趨勢勢必持續。雖然PCI技術取得長足進步，但無論如何發展，它遠沒有達到理想的治療效果，再狹窄、支架內血栓及長期雙聯抗血小板治療所致的高出血風險，帶來了嚴重的不良心腦血管事件，這些問題一直困擾著臨床醫生及不斷擴增的PCI后患者群體。研究顯示，中國院內不良事件發生率2%左右[22]，1年期累計不良事件發生率為10%～20%[37-42]。有學者認為[42]術后第12個月是不良事件高發期。

PCI后這一龐大的患者群體需要被關注。國內介入領域存在的問題應被重視。如ChinaPEACE研究[22]所述——診療不規范普遍存在：在ST段抬高型急性心肌梗死患者中，直接PCI的比例不到1/3；冠狀動脈造影陰性率約為60%；DES使用例遠高于西方發達國家；病歷記錄中缺失國際公認的質量評價指標使得直接PCI的及時性無從評價；此外，PCI成功率、造影劑使用量、出院帶藥等記錄的完整性以及手術安全性等監測也普遍存在問題。對于PCI后面臨的再狹窄與血栓形成等問題，可以從多方面改善，包括支架技術改進，有效藥物的研發及危險因素的探索與補充。

其中，尋找PCI后不良事件的影響因素，以便篩選高危人群、指導臨床決策，對PCI的發展及冠心病的有效防治具有重要意義。

經文獻研究發現，PCI后終點危險因素涉及范圍較廣，涵蓋患者一般信息、臨床特征、冠狀動脈解剖情況、手術相關信息等。其中，高齡、吸煙、心功能不全等因素一般認為是獨立危險因素。而有一些因素，如合并病(高血壓病史、糖尿病史)等，研究結論不一。通過不斷深入地研究，一些新的獨立影響因素也在不斷被發掘。對于殘余危險的補充，中醫藥可以提供新的視角，有學者從中醫證候考慮，如陳慧等[43]納入180例冠心病患者，研究發現，隨訪期內(3～12個月)，PCI后重度血瘀證患者(血瘀證積分>50)術后再發心血管事件的風險是輕度血瘀證PCI患者的4.01倍。另外，作者也注意到目前主流風險評分系統均由歐美人群得出，而來源于中國的NERS評分系統僅基于國內一個小樣本研究。

PCI后患者病情復雜，影響其終點事件發生的因素多樣，往往多種影響因素間還存在交互作用——某一自變量對應變量的作用大小與另一個自變量的取值有關。終點事件的發生是多個因素聯合作用的結果，且某一因素對終點事件不具有獨立影響并不意味著它與其他因素的組合對終點發生不具有作用。同時關注影響因素的單一效應及交互作用，應是目前發展的趨勢，但常用的研究影響因素的logistic回歸在探討交互作用時具有明顯局限性。因此，目前對PCI后不良事件影響因素的認識存在不足。

中國PCI治療無論是在數量和技術等方面均取得了長足進步，但不可否認，仍有值得高度關注及反思的問題。