類風濕性關節炎與心房顫動的研究進展

韓宇 張松 綜述 李悅 審校

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，黑龍江 哈爾濱 150001)

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關節病變為主的慢性炎癥性疾病，全球患病率為0.25%，是備受關注的健康問題。研究發現，與非RA人群相比，RA患者心房顫動發生風險增加約40%[1]。而RA誘發的炎癥反應與多種心房顫動相關病理生理機制，如氧化應激和心房纖維化等密切相關[2]?，F就RA誘發心房顫動的可能機制及抗炎治療對RA合并心房顫動的潛在治療價值做一綜述。

1 RA合并心房顫動的流行病學

研究表明，RA引發的炎癥反應可導致心肌細胞凋亡、心肌纖維化和心肌肥厚。丹麥一項臨床研究納入18 247例RA患者，隨訪4.8年，發現與性別、年齡相匹配的正常人群相比，RA患者心房顫動發生率增加約40%[1]。Bacani等[3]納入813例RA患者，隨訪20年，發現心房顫動累計發生率顯著增加，在校正年齡、性別、吸煙和高血壓等危險因素后該差異仍顯著存在。以上研究表明，與非RA患者相比，RA患者心房顫動發生風險顯著增加，但仍需前瞻性臨床隨機對照研究來進一步證實RA和心房顫動發生間的因果關系。

2 RA導致心房顫動的可能機制

RA主要的發病機制是免疫紊亂，在不同抗原刺激下，細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6、IL-8等顯著增加，從而引起全身炎癥反應。RA引起的炎癥反應，在心房顫動發生的起始和持續階段均發揮直接作用。心房顫動患者心房組織病理學檢查可見淋巴、單核細胞浸潤和鄰近心肌細胞壞死，提示炎性反應直接參與心房顫動致病[4]。而RA患者心房顫動風險升高的主要原因是心臟結構性損傷和炎癥因子對心房肌細胞電傳導的直接影響。

RA引起的全身炎癥反應引起心房肌細胞凋亡、心肌纖維化和心肌肥厚，并導致心房結構重構，從而誘發心房顫動。研究證實炎癥反應可通過影響細胞或亞細胞信號傳遞，從而直接影響心房電生理。炎性細胞因子如C反應蛋白(CRP)、IL-6、IL-8和TNF-α等，可引起心房結構重構和電重構，促進心房顫動發生，主要病理生理機制包括心房成纖維細胞激活、縫隙連接蛋白表達和功能異常、細胞內鈣穩態異常[5]。上述病理性異?？纱龠M心房異位激動形成、減慢傳導速度、增加心房電傳導異質性和促進折返，最終導致心房顫動發生。此外，全身炎癥反應還可同時誘發其他多種心血管疾病，如心力衰竭、冠心病和高血壓[6]等。而給予RA原發病和并發癥(包括心力衰竭和缺血性心臟病)治療后，心房顫動發生風險相對降低，證實RA所致結構性心臟病是誘發心房顫動發生的重要原因[3]。然而，校正心血管因素后，發現RA患者心房顫動風險仍高于對照組人群，提示RA時全身性炎癥是心房顫動發生的獨立危險因素[3]。上述研究均提示RA引起的全身炎癥反應是誘發心房顫動的重要機制之一。

2.1 RA相關炎癥因子

2.1.1 CRP

研究發現與正常人群相比，心房顫動患者外周血CRP水平顯著升高，且持續性心房顫動高于陣發性心房顫動患者。另一項研究納入402 946例心房顫動患者，同樣發現心房顫動組血漿CRP水平明顯高于非心房顫動組，且基線CRP水平與心房顫動發生風險呈正相關[7]。血漿CRP高水平與電復律、射頻導管消融術后心房顫動復發率密切相關。心房顫動患者超敏CRP水平與卒中發生率、不良心血管事件發生率(缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡)和死亡率正相關[8]。而RA患者血漿CRP水平顯著升高，提示CRP可能參與RA相關心房顫動和心血管不良事件發生。

2.1.2 IL-6和IL-8

IL-6由淋巴細胞產生，可促進炎癥反應，也可通過抑制TNF-α信號通路和激活IL-10發揮抗炎作用。薈萃分析提示IL-6水平增高與特發性心房顫動、電復律和射頻導管消融術后心房顫動復發密切相關。長期隨訪(>2年)接受抗凝治療的陣發性或持續性心房顫動患者，發現血清IL-6水平增高是患者不良事件及死亡的獨立危險因素[9]。IL-8由巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞和內皮細胞等分泌而來，其可誘導白細胞遷移、吞噬，也可激活內皮細胞，并調節血小板和血小板間、血小板和白細胞間相互作用，從而促進血栓形成。Liuba等[10]發現永久性心房顫動患者血清IL-8水平顯著高于陣發性心房顫動患者和竇性心律者，提示IL-8可直接參與誘發心房顫動。

2.1.3 TNF-α

Cheng等[11]發現心房顫動患者血清TNF-α水平顯著高于竇性心律者，且持續性和永久性心房顫動患者血清TNF-α水平顯著高于陣發性心房顫動患者，提示TNF-α水平與心房顫動發生時程呈線性關系。另有研究發現，慢性心房顫動患者入院時基線血清TNF-α水平對遠期卒中發生率有預測價值。

2.2 RA導致心房重構的可能機制

2.2.1 電重構

研究發現與非RA患者相比，RA患者P波離散度(反映竇房結沖動在心房內不均一傳導和心房肌內折返環的形成，是敏感和特異的心房顫動預測因子)顯著增加，并與外周血CRP水平和病程密切相關[12]。有研究表明，RA患者血漿單核細胞和炎癥滑膜組織中血管緊張素Ⅱ水平明顯升高，血管緊張素Ⅱ可通過激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路促進關節軟骨的破壞，提示血管緊張素Ⅱ和NF-κB信號通路參與RA相關的炎癥反應[13]。血管緊張素Ⅱ可激活還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶產生活性氧，活性氧可作為第二信使激活下游信號分子，活性氧過度增加可引起細胞氧化應激損傷。血管緊張素Ⅱ和活性氧還可引起細胞內Ca2+轉運異常和Ca2+超載，導致心房收縮力降低并激活Ca2+依賴信號通路[14]。Ca2+超載能夠活化T 細胞NF，后者能夠抑制L-型鈣通道亞單位基因表達，導致心房肌細胞L-型鈣電流密度減少，動作電位時程縮短，引起心房電重構[15]。炎性細胞因子和活性氧均可激活NF-κB[14]，活化的NF-κB向細胞核遷移可促進炎性細胞因子基因表達，加重炎癥反應。NF-κB還可調節Na+通道亞型表達，導致心房電重構，最終誘發心房顫動。

2.2.2 結構重構

在RA患者血漿中炎癥因子水平過度升高，導致心肌纖維化，而心房纖維化是心房顫動患者心房結構重構的主要病理特征[16]。瓣膜性心房顫動患者心房組織中NF-κB活性、血清TNF-α和IL-6水平顯著升高，且與心房膠原容積分數正相關；持續性心房顫動患者血清基質金屬蛋白酶-9、Ⅲ型前膠原和超敏CRP水平均高于竇性心律者，且與左心房容積正相關。TNF-α可激活TGF-β/Smad2/3信號通路誘導心房纖維化，還可增加基質金屬蛋白酶活性導致細胞外基質降解[17]，以上研究均提示炎癥因子異常升高可導致心房結構重構。心房顫動射頻導管消融術后無心房顫動復發者，血清炎性標志物(超敏CRP和IL-6)水平與術前相比顯著降低，提示炎癥因子與心房顫動發生互為因果關系，治療心房顫動也可降低全身炎癥反應。此外，Ito等[18]發現心房顫動患者心房心內膜下組織內存在炎性巨噬細胞浸潤和纖維化，提示心房顫動時炎癥反應與纖維化密切相關。炎性細胞因子還可誘導細胞凋亡，心肌細胞凋亡常伴隨成纖維細胞募集和細胞外基質沉積，促進心房纖維化形成和進展。

2.2.3 自主神經重構

自主神經重構是心房顫動發生和維持的重要基質[19]，病理學檢測快速起搏誘發心房顫動犬心房組織，發現β-神經生長因子(nerve growth factor，NGF)基因、蛋白表達和心房肌局部交感神經分布密度均顯著上調，形成心房神經重構。另有研究發現，心房顫動時心房增大和供血不足，導致神經損傷，而生長相關蛋白43和β神經生長因子等神經營養因子可發育和修復受損神經，使受損神經再生[19]，其為心房顫動時誘發自主神經重構的重要機制?？傊?，自主神經功能失衡可引起心房顫動，心房顫動又會導致自主神經重構，從而使心房顫動易于維持。Gould等[20]發現心肌梗死過程中會產生大量炎癥細胞，并合成各種各樣的細胞炎癥因子，激活的炎癥細胞可通過上調β神經生長因子引起交感神經過度增生，提示炎癥反應可通過上調神經營養因子，導致心房組織出現神經重構，進而促進心房顫動發生。由此可見，RA患者全身過度炎癥反應及異常升高的炎癥因子，可能是RA患者心房顫動發生風險顯著升高的重要機制之一。

3 RA合并心房顫動的治療

尚無RA治療藥物改善心房顫動的大型臨床研究，關于炎癥相關性心房顫動，多數研究在于評價他汀類、糖皮質激素、維生素C、維生素E和多不飽和脂肪酸等非特異性抗炎藥物在防治心房顫動方面的作用。他汀類藥物除可降脂外，還可改善內皮功能、抑制氧化應激和炎癥反應，他汀類藥物降低心房顫動誘發率的作用，已被許多動物模型所證實。圍手術期給予心臟外科手術患者他汀類藥物治療，可顯著降低術后心房顫動發生率、血清炎癥標志物，改善心肌再灌注損傷[21]。Pena等[22]納入17 802例不伴心血管病史患者(低密度脂蛋白<3.38 mmol/L，超敏CRP≥2 mg/L)，隨機分為安慰劑組和瑞舒伐他汀組，隨訪5年發現，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組患者血清CRP水平和心房顫動發生率顯著降低。另有薈萃分析顯示他汀類藥物對心房顫動的一級預防作用無效[23]，并且不能降低心臟復律和射頻導管消融術后的心房顫動復發率。有研究發現中等劑量糖皮質激素能夠降低射頻導管消融術后患者早期心房顫動復發率，但低劑量糖皮質激素卻無此作用[24]。薈萃分析提示維生素C可降低心臟外科術后心房顫動發生率[25]，維生素C、維生素E和魚油合用有助于防止心臟術后心房顫動發生，但相關臨床研究數量仍較少。另有研究發現，多不飽和脂肪酸不能降低已發生心房重構犬的心房顫動誘發率或陣發性心房顫動患者復發率。薈萃分析顯示短期多不飽和脂肪酸治療也不能降低術后心房顫動風險[26]。

綜上所述，現已證實許多炎癥生物標志物和心房顫動風險密切相關，并已初步闡明了炎癥引起心房顫動的分子機制。慢性全身炎癥反應可直接引起心房重構，并最終導致心臟電活動異常，這可能是RA患者心房顫動發生率顯著增加的主要機制?，F有證據提示抑制炎癥反應可有效降低RA患者心律失常發生，但抗炎藥物防治心房顫動發生的研究結論尚未統一，在未來的實驗和臨床研究中，需進一步闡明炎癥反應在RA相關性心房顫動發病中的確切作用及機制，驗證RA患者抗炎治療在心房顫動預防中的有效性。