缺血性腦卒中腦側支循環的評估與預后

宋 睿綜述，李長清審校（重慶醫科大學附屬第二醫院神經內科，重慶400010）

腦側支循環是腦供血動脈狹窄或閉塞時，通過動脈間吻合的側支血管使血流重新分配，以維持腦組織血液供應的灌注代償機制。完整且功能良好的側支循環可以增加缺血性腦卒中缺血半暗帶的血供，為挽救損傷的腦組織贏取時間，防止或減少缺血性腦卒中的發生和加重進展，從而降低卒中患者的死亡率、致殘率和復發率。因此，系統評估缺血性腦卒中患者的側支循環對個性化治療方案的選擇和預后的判斷具有重要意義。

缺血性腦卒中是現今社會發病率高，且易致死、致殘，并嚴重危及人類生活質量與健康的常見病。目前，被證實的超早期血管再通、挽救缺血半暗帶是最有效的治療途徑。但由于治療時間窗較窄，據統計，目前我國僅有五分之一的患者在發病3 h內及時就診，其中2.4％的患者進行了超早期的溶栓治療[1]，并從中獲益。越來越多研究顯示，腦側支循環影響著缺血性腦卒中患者缺血半暗帶的范圍和最終梗死體積，良好的側支循環可以有效降低卒中后神經功能缺損的程度并改善預后[2]。甚至，腦動脈慢性狹窄患者若側支循環充分建立，可完全依賴于側支循環以提供正常的腦血流灌注而不出現臨床癥狀。因此，對腦側支循環的結構與功能做完整而準確的評估，并進行有效的干預成了缺血性腦卒中患者個體化治療方案制定的一個重要環節。本文就腦側支循環的定義、對缺血性腦卒中的臨床指導意義、影像學評估方法及干預措施等方面進行概述。

1 腦側支循環的概念、分級、開放條件及影響因素

1.1 腦側支循環的概念 當顱內的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流通過動脈到動脈之間開放、增粗的側支吻合或新生血管這些旁路迂回到達原本缺血的腦組織并使其得到不同程度的再灌注與恢復[3]，從而缺血癥狀得以改善，這些旁路即為腦的側支循環，這是一種“代償性循環”。

1.2 腦側支循環分級 依據不同的代償途徑，腦側支循環分為三級[3]：（1）一級側支循環為大腦動脈環（Wil?lis環）。Willis環像一個平衡分配器，通過前、后交通動脈使得頸內動脈系與椎?基底動脈系相連通。生理狀況下，前、后交通動脈不會開放，當大動脈閉塞后，遠端的灌注壓下降和平滑肌松弛，在相鄰的動脈區之間產生壓力梯度，前、后交通動脈開放并重新分配和代償動脈環兩側血液，以增加病變側的血流。但一級側支循環解剖變異性很大，僅有42％～52％的人具有完整的Willis環。（2）二級側支循環為小血管吻合支，當一級側支難以代償時，二級側支開放。主要包括頸外動脈的分支（如面動脈，上頜動脈，腦膜中動脈，枕動脈等）與頸內動脈系統之間相吻合，如面動脈與眼動脈眼眶段有豐富吻合，因此在頸內動脈近端閉塞時，可通過眼動脈逆流，將頸外動脈供血給頸內動脈；此外，大腦前、中、后動脈皮質支之間，小腦各動脈末端之間亦彼此交通，形成軟腦膜側支，起到重要代償作用[4]。（3）三級側支循環即新生血管，當二級代償仍不能滿足供血需求時，三級側支循環建立。有研究通過建立大腦中動脈阻塞的缺血性腦卒中大鼠模型，行滲透成像與切片腦組織分析顯示，卒中發生后毛細血管密度、微血管密度和梗死區域外皮層中血?腦屏障通透性的顯著增加均表明存在新生血管的形成[5]。SUN等[6]通過對成年大鼠血管內皮生長因子與腦缺血后神經保護與血管生成的研究發現，半暗帶區血管內皮生長因子的表達于缺血后2～14 d內持續增高，而新生血管的形成于缺血后7 d開始，并一直延續28 d。

1.3 腦側支循環的開放條件及影響因素 各級血管形成側支吻合的解剖學基礎與血管壓力差存在的生理學基礎是腦側支循環開放的必備條件。同時，腦側支循環還受以下因素影響：（1）側支血管的變異性：血管變異包括不同的血管來源與不同的血管數目，如臨床常見的胚胎型大腦后動脈由于直接延續于后交通動脈，缺乏交通前段，故其前后的血液供應均來自頸內動脈，此時的后交通動脈即為無效的側支血管，無法起到代償作用[7]。（2）側支血管的長度與直徑：一項小鼠永久性大腦中動脈阻塞的試驗表明，側支血管的長度與直徑愈大，小鼠具有廣泛的側支循環，腦梗死體積就愈小[8]。（3）顱內血管的狹窄程度和速度：通常，慢性閉塞的腦血管要比急性栓塞的腦血管側支循環建立得好，在血管閉塞的情況下，軟腦膜側支的范圍、大小和逆行充盈時間的變化可達5倍。這是由于腦動脈輕、中度狹窄時，主要靠自身調節機制來維持腦灌注壓，當血管重度狹窄甚至次全閉塞時，自身調節機制失代償，此時側支循環開放比率上升，開始發揮作用。同時，腦長期低灌注，引起缺血前適應，促使血管再生因子釋放，從而增加新生血管形成[9]。（4）另外，如高齡、血管內皮功能障礙、高血壓、代謝綜合征、吸煙、糖尿病等腦血管病的危險因素也可導致側支血管數目損失或引起側支血管重構使其血管直徑減少，對腦側支循環的建立產生不利影響[10]。

2 腦側支循環對缺血性腦卒中的影響

腦側支循環作為在急性缺血性腦卒中發生后為缺血腦組織提供灌注的主要來源，其影響并預測著腦梗死的發生、發展，影響著終末梗死體積及對血管內治療的反應。

2.1 發生與發展 卒中的發生與發展取決于缺血半暗帶區的血流恢復，LIEBESKIND等[11]研究表明，腦側支循環的代償程度是癥狀性顱內動脈狹窄供血區域內發生卒中事件的獨立預測因素。國內也有研究通過對急性癥狀性頸動脈閉塞患者的腦側支循環進行回顧性分析發現，發生腦梗死患者的腦側支循環劣于短暫性腦缺血發作患者[12]。同時，具有良好側支血流的患者在半暗帶區內的低灌注組織更少，梗死區域更小。腦側支循環開放的時機也很重要，對于早期血管再通（發病24 h內）的患者，若具有良好的軟腦膜側支循環則預后較好，而延遲的側支開放可能會增加出血風險，有更高的病死率。這種與時間衍變相關的不同結局一種可能的機制是由于側支開放，鄰近腦組織出現類似盜血現象，從而缺血核心區域擴張；另一種可能機制是與組織缺血后反應性充血引起的血流延遲減少，繼發梗死有關[13]。

2.2 治療決策與風險評估 由于動脈阻塞后腦細胞的死亡速度與局部環境中血流減少的嚴重程度密切相關，因此良好的腦側支循環可以維持缺血區的血流儲備能力[8]，故準確的評估急性卒中患者的側支循環，了解彌散?灌注的不匹配程度，使靜脈溶栓、血管內治療（包括動脈溶栓和機械取栓）患者的選擇由以時間窗為標準向以血流動力學為標準轉變，可以避免治療不足（超時間窗但存在缺血半暗帶）或過度（在時間窗內但梗死完全）。腦側支循環程度對血管再通治療有積極作用。SINGER等[14]研究納入了160例大腦中動脈近端閉塞的患者，通過數字減影血管造影（DSA）評估血管內治療前后患者的腦側支循環狀態、臨床及影像學結局得出腦側支循環狀態越好，動脈內治療的時間窗可相應延長，血管再通率越高，臨床結局越好。近期一項系統綜述顯示，基線腦側支循環較好的缺血性腦卒中患者經血管內治療后，住院期間出現癥狀性出血轉化的風險及3個月內死亡風險均降低約50％[15]。因此，腦側支循環較好的患者其血管再通后的出血轉化風險大大降低，出血轉化引起的臨床癥狀也較輕。

2.3 預后與復發 有研究顯示，Willis環完整的急性缺血性腦卒中患者經靜脈溶栓后3個月的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分更低，生活自理人數更多，所以一級側支的完整性是3個月預后良好的獨立預測因素[16]。張幼林等[17]選取了249例癥狀性大腦中動脈狹窄或閉塞的患者進行1年隨訪發現，經磁共振血管成像（MRA）評價有軟腦膜側支代償的患者在卒中復發率和總病死率方面均低于無代償者，這一結論與LI?EBESKIND等[11]研究相符，側支循環代償差是卒中復發的獨立危險因素。

3 腦側支循環的影像學評估與量化評分

腦側支循環的評估方法包括：直接解剖學評估是否存在側支血管、間接評估腦側支循環是否具有生理學功能。經顱多普勒超聲（TCD）、MRA、三維時間飛躍法MRA（3D?TOFMRA）、計算機斷層掃描血管成像（CTA）及DSA等技術，可直觀檢測腦血管的管徑、分布及走向。而TCD血流儲備功能測定、氙增強CT（Xe?CT）、單光子發射 CT（SPECT）、正電子發射斷層成像術（PET）、磁共振動脈自旋標記灌注成像（ASL）、CT灌注和MRI灌注等通過評估腦血流灌注的動力學情況間接反映腦側支循環，間接法的缺點是無法證實側支血流的動脈來源。

3.1 一級側支循環的評估 TCD無創、經濟、操作簡單，是一種較便捷的腦血流監測手段，通過檢測血流速度、血流方向等動力學參數及配合頸總動脈壓迫試驗對一、二級側支作出評價。特別是頸內動脈次全閉塞的患者，相較于后交通動脈，TCD對前交通動脈的評估更準確[18]。但TCD的結果會因穿透不良的增厚顳骨限制或操作人員的技術水平而受影響。目前，比較新式的技術有經顱彩色多普勒超聲造影（CE?TCCD），其通過造影劑微泡在動脈血管內的流動過程中增強顯示管腔，從而增加血流顯像，彌補了TCD的不足，可提高顱內動脈病變及一級側支的顯示率和準確率[19]。

MRA利用血液“流空效應”，不應用造影劑，通過抑制背景結構信號將血管結構分離出來。其評估前交通動脈的靈敏度為83％，特異度為77％，評估后交通動脈的靈敏度為33％，特異度為88％[3]。3D?TOF MRA是一種T1加權序列，其優點在于高空間分辨率，可以反映Willis環的臨床變異性，缺點是采集時間較長（約5 min）及對遠端血管評估不佳[20]。由于MRA安全、無創，且一次檢查可以顯示Willis環全貌的特點，對于觀察Willis環變異，MRA優于TCD及DSA。

CTA是用螺旋CT行連續性掃描，計算機處理所得圖像重現血管主體結構，對Willis環變異評估的靈敏度和特異度均較好（＞90％），但在描述發育不良的結構時存在一定局限性，靈敏度只有52.6％[3]。

DSA為判斷Willis環完整性的“金標準”。

3.2 二、三級側支循環評估 二、三級側支的直觀評估方法包括TCD、CTA、MRA和DSA。

有研究示，MRI?FLAIR上呈現的高信號血管征（HVS）在近端出現時與緩慢順行血流或腔內血栓相關，若遠端出現可代表未受阻塞的動脈逆行側支血流，并作為反映卒中后軟腦膜側支循環形成的間接表現[21]。其影像學表現為T2?FLAIR像上鄰近灰質表面的蛛網膜下腔中被腦脊液環繞的管狀或點狀高信號[22]。HVS最早出現在腦卒中發病的35 min，發病1 d內出現率近100％，隨著時間推移，其出現概率逐漸降低，并呈明顯下降趨勢。

腦側支循環評估的方法還有間接方法，臨床上較普遍運用的是MRI灌注和CT灌注，均是通過靜脈注射對比劑后，計算腦血容量（CBV）、腦血流量（CBF）和平均通過時間（MTT）、達峰時間（TTP）等指標，反映腦組織血流灌注情況，其中若MTT、TTP延長，CBV不變或稍增高，CBF輕度降低提示腦側支循環建立良好[23]。

ASL是近年來檢測腦組織血流灌注情況的一項新技術。與傳統MRI灌注相比，ASL是以動脈血自身的水質子作為示蹤劑，不需要額外造影劑，通過延遲流動產生的異常明亮的ASL信號（該信號與腦血流量成正比），可得出顯示血流變化、定性的灌注對比圖。在缺血超早期（6 h）內，可定量顯示缺血程度和病灶，反映是否存在缺血半暗帶或高灌注腦損傷狀態[24]。

3.3 推薦建議 2017年缺血性腦卒中腦側支循環評估與干預的專家共識意見提到，TCD、經顱彩色多普勒超聲檢測技術可用于腦側支循環的初步評估，MRA可用于評估一級側支循環，CTA可用于軟腦膜側支的評估，DSA由于其直接性和高分辨率，且可以反映腦側支循環的血管來源、代償的血流方向、速度及覆蓋范圍，故目前將其作為評估各級側支循環的“金標準”[3]，但由于DSA為侵入性檢查，存在斑塊脫落，新發缺血事件的風險，另一個缺點是DSA在注射單個動脈期間采集圖像，從而限制了從其他循環可視化側支的能力[20]。綜上所述，由于各評估方法皆有優劣，臨床上會選用多模式的影像檢查進行腦側支循環的評估。

3.4 腦側支循環的分級評分 腦側支循環的量化分級目前常用的有基于CTA的區域軟腦膜側支評分（rLMC）和基于DSA的ASITN∕SIR分級系統。均以評分越高提示腦側支循環建立越好[5]。

4 改善腦側支循環的措施

一級側支代償由先天因素決定，無臨床干預意義，以下措施可以促進腦側支循環的開放及建立。

現有改善腦側支循環的方法有手術、提高腦灌注壓、藥物等。顱內?顱外搭橋術（EC∕IC）即將顳淺動脈與大腦中動脈相吻合以直接改善二級側支循環。日本的EC∕IC旁路試驗（JET研究）在第二次中期分析中顯示了手術治療的益處，通過此項手術可以降低有癥狀的頸內動脈或顱內動脈閉塞病變的患者發生復發性缺血性腦卒中的風險。遺憾的是，與JET研究設計相似的頸動脈阻塞手術研究顯示及強化二級預防藥物相比，該手術對預防卒中復發沒有額外益處。近期一項旁路手術對癥狀性腦血管閉塞疾病的遠期預后影響的隨機對照研究表明，雖然旁路手術對缺血性腦卒中復發率影響的益處仍不明確，但減少避免圍手術期內的缺血性事件發生對術后長期生存很重要[25]。

血管壓力差是促發腦側支循環的生理學基礎，所以對于低灌注的患者，體外反搏術及升高血壓的方法可提高腦灌注壓，促進腦側支循環開放，增加腦血流量，但目前對其獲益及何時升高血壓及升壓目標值等問題仍缺乏證據[3]。

促進腦側支循環建立的藥物有：丁苯酞、尤瑞克林（人新鮮尿液中提取的有效成分組織型纖溶酶原）及他汀等。這些藥物主要通過刺激血管、神經營養因子的釋放，促進血管新生，擴張缺血區小動脈，改善微循環，增加腦血流量等機制改善腦側支循環[26]。

綜上所述，有效腦側支循環的建立在急性缺血性腦卒中的各個環節中均意義重大。腦側支循環的評估時機與其開放狀況的關系，腦側支循環的狀態對臨床治療決策的影響，尤其是急性期血管再通治療前對腦側支循環的評價，如何促進腦側支循環開放甚至做到一級預防等問題為今后臨床治療缺血性腦卒中患者的重要研究方向。