血清甲胎蛋白和β-HCG水平聯合檢測在睪丸非精原細胞瘤中的診斷意義

李海霞，李朝明，鞏進偉

（隴南市第一人民醫院，甘肅 隴南 746000）

瘤標的檢測對于篩選或早期發現腫瘤具有重要意義。在睪丸腫瘤生物學標志物中，研究最為廣泛和深入的是甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（HCG），對于早期診斷、臨床分期、危險評估、療效評價等方面均有一定意義。

1 AFP與β-HCG

1956年，Bergstrand和Czar在人胎兒血清中發現一種胚胎專一性甲種球蛋白，即甲胎蛋白（AFP）。AFP是一種胚胎內胚層衍生相關組織細胞的同源蛋白產物，是清蛋白的同系物，主要由胎兒肝、卵黃囊、胃腸道及生殖器官組織的上皮細胞產生，為胎兒主要血清蛋白。

β-HCG是一種多肽鏈糖蛋白，半衰期為24～36 h，由胎盤滋養層組織分泌，現代研究認為β-HCG是由滋養層過渡型細胞和合體細胞產生的。

2 AFP與β-HCG的結構和活性

編碼基因位于4號染色體q臂25區，編碼產物是由591個氨基酸構成的糖蛋白，分子量為68 kpa，屬于類白蛋白家族成員。哺乳動物AFP的生物學活性被認為與胚胎發育時某些物質結合有關，在嚙齒類動物中，AFP能與雌二醇、膽色素、銅離子等物質結合并轉運，具有防止胎兒雄性化等作用。

人絨毛膜促性腺激素（HCG）是由兩個非共價鍵相連的肽鏈組成的糖蛋白激素。該家族成員還包括促黃體素、促濾泡素、促甲狀腺素。HCG分子量為36 700，由α、β亞基組成，α-亞基為垂體前葉激素共有，β-HCG亞基羧基端最后的24個氨基酸片段為其特有，故臨床利用其特異性檢測血清中β-HCG含量。單個亞基不具有生物活性，只有形成完整化合物時才具有活性，其主要功能是刺激黃體持續分泌雌激素和黃體酮。HCG在維持妊娠、胎兒性別分化、防止母體排斥妊娠產物等方面發揮重要作用。多種腫瘤如絨毛膜癌、肺腺癌、胃癌等均表達β-HCG，且不受性激素調控。

3 AFP與β-HCG的產生機制

胚胎發育早期、細胞發育的幼稚階段，內胚層類細胞開始合成分泌AFP并隨胚胎的發育逐漸增多。妊娠12～14周，胎兒血漿AFP濃度達3 g/L，之后逐漸降低，直至分娩期的10～200 mg/L。出生后，血液中AFP濃度降低，半衰期為5 d，8～10個月時降至成人水平。AFP變化既與內胚層起源組織的分化程度有關，又與不成熟細胞數量有關。腫瘤細胞是一類發育障礙、不能最終分化成熟的異常細胞，當發育止于幼稚階段時，AFP持續增高。由于腫瘤合體滋養層細胞會產生β-HCG，故β-HCG明顯升高應懷疑睪丸絨癌或腫瘤含絨癌成分。

4 AFP與β-HCG的臨床應用

AFP是診斷肝癌的常用方法和最重要的腫瘤指標，監測孕婦血清AFP有助于輔助診斷妊娠并發癥及胎兒產前監測。AFP升高會引起妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等產科并發癥。異常升高的AFP與早產、胎膜早破、胎盤早剝、新生兒窒息、胎兒丟失、胎兒生長受限、染色體異常等不良妊娠結局存在相關性。部分胃腸道腫瘤患者的血清AFP會顯著升高。胚胎時期的AFP由卵黃囊細胞和肝臟產生，100%的睪丸卵黃囊瘤、50%～70%的胚胎癌和畸胎瘤患者血清AFP升高；而絨癌和單純精原細胞瘤患者血清AFP不升高。如果病理報告為精原細胞瘤，而血清AFP陽性，則表明腫瘤含有非精原細胞性生殖細胞瘤成分。

β-HCG及相關分子的含量測定在臨床中應用廣泛，常被用于妊娠診斷、監測妊娠過程、估計妊娠時間，輔助診斷異位妊娠、唐氏綜合征及滋養層腫瘤。滋養層細胞疾病是一組來源于胎盤滋養層細胞的疾病，包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌。一些非滋養層惡性瘤，如睪丸癌、胚胎瘤、乳腺癌、宮頸癌、陰道癌等的血清或尿液標本中β-HCG升高，具有指導性意義。

5 AFP和β-HCG與睪丸非精原細胞瘤的關系

不同國家睪丸癌的發生率有所不同，白種人的發生率是黑種人的4倍。在歐洲，立陶宛共和國校正年齡后的發病率最低（0.9/10萬），芬蘭居中（2.5/10萬），丹麥最高（9.2/10），歐洲每年發病率增長2%～5%。在美國，從20世紀70年代中期到90年代中期，發病率增長了52%[1-2]。睪丸惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的1%，占男性泌尿生殖系統腫瘤的3%～9%，占男性惡性腫瘤的0.5%～1.0%，不同國家的睪丸癌發病率不同。我國睪丸癌發病率約為1/10萬，東部沿海地區發病率較高，其中上海發病率最高。睪丸癌發病原因目前尚不清楚，其危險因素包括隱睪或睪丸未降、遺傳因素、多乳癥、睪丸女性化綜合征、激素異常、損傷、感染、對側睪丸腫瘤、不育等。睪丸癌早期缺乏典型臨床表現，受社會、心理因素及診療水平影響，誤診率較高。根據腫瘤細胞成分將睪丸生殖細胞腫瘤分為單純型（占60%）和混合型（占40%），前者僅含一種細胞成分，后者由多種腫瘤細胞構成，其中必須包括一種以上的非精原細胞瘤成分，故歸為非精原細胞瘤。

5.1 睪丸非精原細胞瘤血清AFP與β-HCG表達水平

在惡性腫瘤治療前的效用方面，β-HCG被用于臨床實驗分層和患者的確認，而這對惡性腫瘤患者的治療上都是有用的。此外，還可以通過抑制機體抗腫瘤免疫活性促進腫瘤生長。因而，可以認為β-HCG檢測對惡性腫瘤診斷、病情監測、療效評價、隨訪均是極為重要的指標[3]。最近的研究發現，83%的精原細胞瘤中β-HCG表達陽性，72%的非精原細胞瘤中β-HCG表達陽性[4]。卵黃囊瘤患者的血清AFP水平均升高，70%的胚胎癌和50%的畸胎癌患者血清AFP水平升高，瓊脂擴散法檢測陽性率達75%。反向血凝法的靈敏度是瓊脂擴散法的100～200倍，放射免疫法能檢測出納克水平的AFP，其靈敏度是瓊脂擴散法的1 000倍。采用放射免疫測定法對386例睪丸生殖細胞癌患者的血清AFP和β-HCG進行連續定量測定，發現約90%有活動性腫瘤的非精原細胞癌（NSTT）患者血清β-HCG和/或AFP水平升高。淋巴腺切除前后分別測量這些標志物，可使分期錯誤率降至5%～14%。美國臨床腫瘤學會推薦采用AFP和β-HCG聯合檢測的方式對男性生殖細胞腫瘤進行診斷[5，6]。王桃仙等[6]認為，利用以上兩項標志物對睪丸癌患者進行分期比其他臨床試驗更準確。AFP檢測的價值在于將其與患者臨床癥狀和其他檢查相結合診斷非精原細胞瘤、睪丸癌[7]。由于精原細胞瘤不分泌AFP，故血清AFP升高，則可排除精原細胞瘤。

5.2 療效評估

如果治療前血清AFP或β-HCG濃度較高，那么其濃度下降速率則可反映治療效果。若化療后腫瘤標志物濃度持續升高，則提示存在殘留病灶，需要進一步治療[8-9]。治療第一周，化療可能引起標志物濃度瞬間升高或波動[10]。若睪丸切除術后無殘留病灶，β-HCG的半衰期約為1.5 d，AFP的半衰期約為5 d[11-12]?；熎陂g，若β-HCG的半衰期＞3.5 d、AFP的半衰期＞7 d提示復發或預后不良[13]。腫瘤標志物半衰期由其濃度對數—時間的斜率計算得出，可利用若干時間點的腫瘤標志物濃度以及回歸線斜率計算半衰期[14]。應在兩個化療周期間標志物濃度出現第一次波動之后計算半衰期，為7～56 d。標志物濃度下降緩慢見于一般狀況差的患者，提示需要進行侵入性治療[13]。從病理學角度看，血清AFP濃度可作為判斷成人內胚層源性腫瘤分化程度的參照物?；熐氨容^睪丸切除術前后血清腫瘤標記物水平，對準確分期、預后判斷非常重要[15]?；熎陂g如果AFP下降比較緩慢則預示可能出現化學耐藥及預后不良[16]。β-HCG的升高程度與腫瘤大小相關，亦與患者預后顯著相關。β-HCG水平越高，腫瘤惡性度越高，預后越差。40%～60%的胚胎癌因合體滋養層細胞分化導致β-HCG升高。10%～30%的精原細胞瘤含有合體滋養層細胞，使β-HCG升高，而預后不良的轉移性精原細胞瘤患者中，38%的人血清β-HCG升高[17]。AFP和β-HCG在睪丸腫瘤的診斷、分期和預后判斷方面發揮重要作用[18]。瑞士和挪威對睪丸轉移性非精原細胞瘤化療方案進行了一項長達8年的調查，通過癌標評價化療效果，如果AFP 7 d內下降一半，β-HCG 3 d內下降一半就認為化療效果良好[19]。關曉峰等[20]利用函數法分析睪丸腫瘤患者AFP與β-HCG的變化，根據公式推導預測值坐標，比較癌標實測值與預測值坐標，3例患者癌標變化與實際病程吻合。睪丸癌根治術后如癌標實測值坐標與預測值坐標吻合，提示腫瘤尚未轉移，如不吻合，則提示睪丸腫瘤殘留或轉移。血清標記物測定對于經外科手術治療、放療、化療后患者的隨訪有特殊價值，血清AFP、β-HCG含量測定是睪丸腫瘤治療前后的測試指標。在排除隨訪過程中繼發肝病或其他惡性腫瘤的前提下，治療后如果AFP、β-HCG升至異常水平，說明腫瘤復發或轉移。周愛萍等[21]對β-HCG異常的11例、同期20例β-HCG正常的睪丸精原細胞瘤患者資料進行分析發現，β-HCG異常與患者年齡、腫瘤大小、隱睪病史無關。β-HCG正常、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍患者中，腫瘤Ⅲ期的比例分別為5%、11%和100%。手術聯合放療或化療，β-HCG正常組、β-HCG升高小于正常值100倍和升高大于正常值100倍的患者累積5年生存率分別為92%、100%和0%。提示睪丸精原細胞瘤患者β-HCG升高小于正常值100倍對預后無不良影響，但如β-HCG過高，可能預后不佳。

6 結語

綜上所述，AFP與β-HCG均與起源組織分化程度有關，兩者聯合，對于早期診斷睪丸腫瘤疾病極為重要。