同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血的相關性研究進展

丁兆政 李愛民 孫勇

高血壓病、高同型半胱氨酸(HHcy)和高尿酸(HUA)是腦出血的危險因素。在我國伴有高同型半胱氨酸的高血壓病占我國高血壓病患者的75%。血同型半胱氨酸水平升高人群中血尿酸水平升高患者可達24.9%。因此，深入研究同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血的相關性對管理腦出血有著重要的意義。本研究從多方面對國內外同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血的關系研究進展進行綜述，為進一步研究其相關性提供更可靠、更有價值的參考依據。

H型高血壓病是指伴有血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高(≥10μmol/L)的高血壓病。在我國高血壓病人群中H型高血壓病患病率約為75%，這構成了我國高血壓病人群的一大特征[1]。尿酸是體內嘌呤代謝產物，男性和絕經后女性血尿酸水平>415 μmol/L、絕經前女性血尿酸水平>356 μmol/L可診斷為HUA。高血壓性腦出血是一種神經外科常見急癥,指原發性非外傷性腦實質內的出血,占所有腦卒中患病率的10%～15%,其病死率和致殘率較高,發病后1個月內病死率為35%～52%,其中半數死于48 h以內,6個月后僅有20%的幸存者能夠生活自理[2]。因此，高血壓病患者中同型半胱氨酸水平與尿酸水平的控制有著非常重要的意義。

1 Hcy與高血壓病作用機制

有文獻報道血Hcy水平升高是心腦血管事件的獨立危險因素，且從0 μmol/L開始血Hcy水平與心腦血管事件的發生呈線性相關[3]。更重要的是，高血壓病與血Hcy水平升高(≥10 μmol/L)在導致心腦血管事件尤其在腦卒中發生中具有明顯協同作用[4]。目前我國高血壓病人群中血Hcy水平10～15 μmol/L和≥15 μmol/L的比例分別約50%和25%[5]。

1.1 許多因素可導致血漿Hcy水平升高 Hcy為人體內含硫氨基酸,主要為甲硫氨酸的重要代謝中間產物,因此飲食中甲硫氨酸水平過高是導致血漿Hcy水平升高的因素；其次遺傳因素導致的Hcy代謝關健酶N5-甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和胱硫醚B合成酶(CBS)發生基因突變導致酶活性下降，使蛋氨酸代謝降低，從而使Hcy水平升高。另外，Hcy的代謝有3條途徑：(1)在維生素B6的參與下由胱硫醚縮合酶與胱硫醚酶催化合成半胱氨酸；(2)在甲硫氨酸合成酶的催化下與巰基氧化結合生成高胱氨酸；(3)在葉酸和維生素B12作用下合成甲硫氨酸，因此維生素B6、葉酸、維生素B12等輔助因子的缺乏可影響其代謝過程中的酶活性，進而導致Hcy水平增高；其他因素還包括激素水平改變以及一些藥物如利尿藥、抗癲癇藥等也可引起血漿Hcy水平升高[6-8]。

1.2 血Hcy水平升高可能通過多種途徑促進高血壓病的發生和發展 主要包括①氧化應激：Hcy的硫醇基團在氧化還原反應中促進氧化劑過氧化氫的生成，抑制細胞中抗氧化劑酶的活性(如谷胱甘肽過氧化物酶活性)，使機體處于氧化應激狀態，直接導致內皮損傷和血管壁增厚[9]；②內皮功能紊亂：Hcy通過抑制內皮細胞中DNA甲基轉移酶1(DNMT1)活性從而抑制內皮細胞的DNA合成，且其合成與Hcy水平呈劑量依賴性降低；內源性松弛因子如一氧化氮等產生減少及生物利用度降低，促進誘導型一氧化氮合酶表達[10]；③降低血管彈性，血管僵硬程度增加：活化基質金屬蛋白酶，促進膠原和彈性蛋白溶解，導致血管僵硬度升高[11]；④作用于腎素-血管緊張素系統：Hcy水平升高可以促進血管緊張素轉換酶(ACE)活性，并與血管緊張素II起協同作用，引起脈管系統損傷并導致內皮功能的惡化。更高水平的同型半胱氨酸能顯著減少緩激肽引起的變化，進而改變血流和血管阻力[12-13]。Li等[14]的一項橫斷面研究顯示，在受試的7 130例患者中其血Hcy水平升高與男性患有高血壓病顯著相關(OR=1.50，95%CI=1.01～2.23)。

2 HUA與高血壓病作用機制

2.1 尿酸是嘌呤在體內代謝的最終產物 人體內嘌呤主要由核酸分解產生(約占80%)，食物攝取約占20%。嘌呤水解生成黃嘌呤或次黃嘌呤，次黃嘌呤在關鍵酶黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)催化下氧化生成黃嘌呤，繼之再次在黃嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。一般情況下人體內攝入及產生的尿酸與排出的尿酸保持平衡狀態，當人攝入嘌呤過多、關鍵酶活性增高時可引起血尿酸水平增高。正常情況下血尿酸水平約為398.7 μmol/L，男性和絕經后女性血尿酸水平>415 μmol/L、絕經前女性血尿酸水平>356 μmol/L可診斷為HUA[15]。HUA的危險因素包括乙醇，特別是蒸餾酒、啤酒、海鮮等的攝入，血管轉化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的使用，利尿劑的使用及高血壓病和肥胖[16-17]。高尿酸可引起痛風、尿酸性腎病和尿路結石等，常與高血壓病、糖尿病、高脂血癥等疾病并存。

2.2 HUA引起高血壓病 HUA引起血壓升高的具體機制尚未完全明了，考慮與下列因素有關，即①內皮功能紊亂及一氧化氮合成受損：尿酸作為一種可溶性物質在細胞內外功能不同，在細胞外液中尿酸作為抗氧化因子，能夠清除多余自由基團；進入細胞內尿酸可促進炎癥活動及誘導氧化應激。細胞內增多的尿酸通過增強還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamideadeninedinucleotidephosphateoxidase，NADPH)活性而誘導細胞內氧化應激反應，干擾自由基生成，直接影響血管壁內皮細胞功能、一氧化氮的合成及釋放。一氧化氮作為血管舒張因子，其生成減少進一步引起血管內皮依賴性舒張功能的障礙，血管收縮，血壓升高。血尿酸水平的升高亦可激活血小板凝集，進一步誘導內皮功能紊亂[18-19]；②血管平滑肌細胞增殖及炎癥反應：血管平滑肌細胞自身不表達尿酸受體，而通過有機陰離子轉運途徑吸收血尿酸，尿酸進入血管平滑肌細胞后通過誘導環氧化酶2(cyclooxy-genase-2，COX-2)及血栓素生成，上調血小板源性生長因子A(Pateletderivegrowthfactor A，PDGFA)及p-g-PDGFα受體mRNA水平，從而激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinasea，MAPK)，最終加速血管平滑肌細胞增殖。尿酸激活MAPK后亦可進一步激活各種核轉錄因子刺激單核細胞趨化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)合成。MCP-1作為炎癥趨化因子，在血管病及血管粥樣硬化中起重要作用。血尿酸刺激MCP-1合成的同時誘導單核細胞合成白細胞介素1β，白細胞介素6及腫瘤壞死因子-α[19-20]。早在1997年Netea等[21]就發現在小鼠體內輸注尿酸可顯著上調TNF-α水平，在動物或人體中尿酸均具有誘導炎癥釋放炎癥因子的作用。

3 H型高血壓病與HUA對腦血管的損害

3.1 高血壓病被認為是腦血管病的首要危險因素，有研究顯示約54%的腦卒中發病與高血壓病有關，關于高血壓病引起腦卒中的病理生理機制及相關臨床證據相對較多,而血管內皮的損傷及粥樣硬化是其病理基礎[22]，高Hcy血癥及高血壓病對血管壁的損傷互相促進，進一步加速動脈硬化，三者互相協同，形成惡性循環，從而加速心腦血管疾病的進展。許多流行病學的報告也認為HHcy是腦血管疾病、心血管疾病、癡呆等的獨立危險因素。Schaffer等[23]調查了3056例進行血管造影的患者(診斷標準，堵塞>50%血管)，并測量了禁食后的Hcy水平，表明高水平的Hcy與年齡和性別明顯相關，可能作為冠心病的獨立危險因素。Fu等[24]通過薈萃分析13項研究發現，在納入的1 206例腦梗死患者和1 202例健康對照者中腦梗死患者血清水平和異常率均明顯高于對照組，表明Hcy與腦梗死有明顯關聯。王冬梅等[25]分析了318例腦梗死患者和100例腦出血患者后發現，腦出血患者Hcy和膽固醇水平或異常率無明顯差異，且兩者指標與年齡無關。提示血清Hcy水平與腦出血的相關性仍存在爭議，需要進一步證實。

3.2 近期有研究認為，腦血管病與血尿酸升高有關，孟令民等[26]通過一項對成年男性76183人的隊列研究結果顯示，在校正傳統危險因素的多因素COX風險比例回歸模型后血尿酸四分位組腦出血的HR(95% CI)分別為1.043(0.756～1.439)、1.021(0.743～1.403)、1.000(參照)、1.393(1.041～1.863),提示高水平血尿酸是男性腦出血的危險因素。HUA引起腦血管病(如腦出血)被認為與內皮功能紊亂、氧化應激及血小板黏附與聚集有關。目前關于尿酸對血管內皮是保護作用還是損害作用尚有爭論。大部分人認為尿酸具有抗氧化及促氧化的雙重作用。Min-A YU等[27]實驗發現當血尿酸水平>0.09 g/L時將導致血管內皮細胞凋亡，但當血尿酸低于0.06 g/L時尿酸對內皮細胞并無促凋亡作用，因此認為尿酸在正常范圍內對血管內皮細胞無損害作用，而高尿酸血癥對心血管疾病有促進作用。陳海霞等[28]發現隨著尿酸刺激水平的增加，內皮細胞凋亡率也隨之增加，且在尿酸水平為0.2 g/L時細胞凋亡率達到最大值，而在尿酸水平>0.3 g/L時其對內皮細胞的損害以促進細胞壞死為主，非促進細胞凋亡。尿酸的代謝與體內各種氧化物(ROS)的生成有著密切的聯系。尿酸是核酸的分解及食物中攝入的嘌呤在XO的作用下降解產生的，在生成尿酸的同時有大量的ROS產生。ROS包括O2-、羥自由基及過氧化氫等，它們表達的增加說明機體氧化應激的增加。O2-能與NO反應生成氧化性更強的過氧化亞硝基，繼而硝基化蛋白、脂質及DNA而損害細胞。當NO減少時O2-在超氧岐化酶的作用下轉變為更為穩定的過氧化氫等[29-30]。研究發現尿酸可刺激血管內皮細胞產生氧化劑。Min-A YU等[27]實驗發現尿酸水平>0.09 g/L時血管內皮細胞氧化應激反應即可發生。尿酸的抗氧化作用主要在細胞外，在細胞內則取決于細胞內環境。尿酸抗氧化機制為尿酸與超氧陰離子或過氧化亞硝酸鹽有很好的親和力，可緩解氧化劑對細胞的損害作用。另外，超氧歧化物(SOD)是超氧陰離子變成H2O2的重要催化劑，繼而保持NO水平，保護細胞功能。Hink等[31]發現尿酸能阻止細胞外SOD的降解。

3.3 越來越多的證據表明，HHcy和HUA可能在高血壓性腦出血中起關鍵作用。Cohen等[32]研究發現高同型半胱氨酸血癥患者和正常人群中高尿酸血癥分別占24.9%和14.6%(P<0.001)。同型半胱氨酸血清水平與尿酸血清水平之間存在正相關。與同型半胱氨酸血清水平正常的受試者相比，高同型半胱氨酸血癥患者的高尿酸血癥的危險比(OR)為1.7(95%CI=1.5～1.9)和1.6(95%CI=1.1～2.5)，男性和女性都是如此。因此，可以推測高血壓性腦出血可能是這兩個因素的綜合作用的后果,但仍需進一步大樣本分析。

盡管服用葉酸和B維生素治療大大降低了同型半胱氨酸水平，但隨機安慰劑對照臨床試驗的結果測試了維生素治療對這些疾病的結果的影響是混合的。因此，盡管葉酸、B6和B12-維生素補充劑在降低循環同型半胱氨酸水平方面的療效并沒有爭議，仍需甄別最有可能從這種治療中獲益的患者是繼續研究的對象。性別、年齡、吸煙、維生素B12和葉酸缺乏、高甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和尿酸水平是主要的危險因素。維生素B12和葉酸補充，伴隨的生活方式改變，包括戒煙和降脂治療可能有助于降低血漿總Hcy水平。同時有大量研究表明，降尿酸水平治療可以有效地治療幾種心血管和代謝疾病。關于藥物治療，目標是保持血清尿酸水平<6.0 mg/dL。目前用于降低HUA的兩種主要藥物是別嘌呤醇和菲諾貝斯特。菲諾貝斯特比降膽固醇在降低血清尿酸水平方面更有效，可能通過更有效地阻斷ROS的產生[33]和抑制內皮相關的黃嘌呤氧化酶[34]，并且可以安全地應用于腎臟損傷患者，且不需要劑量調整，必要時也可以使用別嘌呤醇。

4 結束語與展望

綜上所述，伴有同型半胱氨酸水平增高的高血壓病在我國有著較高的發病率。與此同時，尿酸水平的增高也占據相當比重。因此，研究同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血相關性有著重要的意義。在高血壓性腦出血中血Hcy及UA水平與其相關性尚不明確，二者是否對高血壓性腦出血具有協同作用尚不明了，需要剖析復雜機制，并對大規模試驗進行評估。