鋅劑治療復發性口腔潰瘍療效的Meta分析

黨如意 田國才 陳玲

復發性口腔潰瘍（recurrent aphthous ulcers，RAU）對患者造成的不適感極為突出，此類患者的治療需求較高，但并沒有特異性的治療。傳統的治療方式主要是局部的消炎止痛，如復方慶大霉素膜［1］，近年來，出現了針對全身免疫系統的治療RAU的藥物，如胸腺腸肽溶片［2］，加速局部愈合的新型藥物如重組人表皮因子［3］，細胞因子［4］等。雖然治療方式眾多，但療效并未達到理想要求，特別是對于復發率的控制。所以目前的治療方式仍有待改進。有研究發現RAU患者的血清鋅含量低于正常人［5－6］，于是國內外有用 Zn劑治療病人的報道［7－10］，但研究結果存在分歧，故我們針對Zn劑治療RAU患者的療效，系統檢索國內外文獻，進行Meta分析，以期尋找Zn劑治療RAU患者療效的客觀、科學的證據。探究Zn元素在口腔潰瘍臨床治療中的作用和地位。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以中文關鍵詞“鋅、復發性口腔潰瘍”；“微量元素、復發性口腔潰瘍”。英文關鍵詞“Zn，recurrent aphthous ulcer”；“trace element，recurrent aphthous ulcer”檢索 Pubmed、CENTRAL、EMbase、中國知網、萬方數據庫中關于鋅劑治療口腔潰瘍的隨機對照實驗（randomized controlled trials，RCTs）的文獻（將隨機交叉對照實驗當作特殊的RCTs，只提取洗脫前的數據），追溯相關文獻，同時手動篩檢納入文獻的參考文獻和網絡信息。文獻檢索步驟；①從個中英文數據庫中檢索出相關的原始論文，并對所獲文獻的文題、摘要、所用主題詞、關鍵詞進行分析，以進一步確定檢索的關鍵詞。②運用相關主題詞、關鍵詞進行數據庫檢索。若摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文。③通過所獲文獻后的參考文獻進一步檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 研究類型 隨機交叉對照實驗（只提取洗脫前的數據）、隨機對照實驗。

1.2.2 研究對象 納入標準：經臨床確診為口腔潰瘍患者。實驗組患者治療措施僅為給予硫酸鋅或者葡萄糖酸鋅治療，無其他治療方式。對照組患者僅給予安慰劑。臨床愈后指標明確。排除標準：①重復發表的文章；②不符合納入標準的研究（如給予了除硫酸鋅外其他的治療）。

1.2.3 干預措施 實驗組為給予硫酸鋅或葡萄糖酸鋅治療。對照組為給予安慰劑。

1.2.4 結局指標 ①口腔潰瘍的復發率；②口腔潰瘍面的面積、數量、持續時間。

1.3 文獻風險偏倚評估

按照Cochrane風險偏倚評估標準，對每篇RCTs的風險偏倚進行獨立評價：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③對研究者和受試者施盲；④研究結果盲法評價；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。對每條指標均采用“低度偏倚”、“不清楚”或“高度偏倚”進行判定。

1.4 資料分析

采用STATASE軟件進行Mata分析。首先對納入研究納入研究的基本特征進行異質性檢驗，若各研究具有同質性（P＞0.1，I2＜50%）則采用固定效應模型；若存在異質性（P≤0.10，I2≥50%），則應考察異質性的來源，去除異質性；若異質性仍存在，而這些研究具有臨床同質性，則應用隨機效應模型進行Meta分析；若各研究之間存在明顯的臨床異質性而不能合并，則采用描述性分析。本研究納入主要結局指標均為計數資料，因此采用相對危險度（RR）作為統計量，并計算其95%CU，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果

共計檢索到307篇文獻，初篩選出文獻97篇，兩名研究人員通過閱讀文章題目和摘要篩出與研究相關的23篇文章，通過閱讀全文后排除19篇，最終納入4篇文章［7］～［10］，共計156例患者。

2.2 納入研究的質量評價

納入的4篇文獻中，3篇英文文獻質量較高，其中RECEP和HUBERT僅在分配隱藏和存在高度偏倚風險，而WRAY的7個風險來源均為低風險。剩余的中文文獻在分配隱藏、患者與醫生盲法、療效評價者盲法等方面存在高度偏倚風險，質量中等（表1）。

2.3 納入研究的一般情況

所有研究均按年齡、性別、種族的相似性來匹配對照組，組間可比性好。具體一般情況見表2。

表1 納入研究的質量評價Tab 1 The quality evaluation of included studies

表2 納入研究的一般情況Tab 2 Characteristics of the included studies in thismeta-analysis

表3 鋅劑治療復發性口腔潰瘍的Meta分析結果Tab 3 Themeta-analysis result of zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

圖1 Zn劑治療口腔潰瘍的森林圖Fig 1 The forestmap of Zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

2.4 Meta分析結果

納入4個研究，研究間異質性較?。≒＝0.213，I2＝33.2%）。故采用固定效應模型。森林圖和Meta分析結果顯示鋅劑對復發性口腔潰瘍有明顯療效（P＜0.001）。具體結果見表3，森林圖見圖1。

2.5 發表性偏倚

利用Begg＇test繪制漏斗圖（圖 2）發現，納入的4篇文獻完整的出現在圖上，以合并效應量RR值（圖中紅線）為中心散開分布，基本對稱，呈倒置漏斗形，提示無明顯發表偏倚。z＝0.34（continuity corrected），Pr＞｜z｜＝0.734（continuity corrected）。表明無明顯發表偏倚。

3 討 論

3.1 方法學評價

本次Meta分析納入了3篇英文RCTs和1篇中文的RCTs，采用Cochrane風險偏倚評估工具評價的結果表明均存在一定程度的偏倚，但分析后發現文獻的研究方法基本類似，結局評價指標變異性小，且均描述了具體隨機方法和過程，故總體來說，納入4個RCTs可信度高。

圖2 鋅劑治療口腔潰瘍的漏斗圖Fig 2 The funnel plot of zinc medicine in the treatment of recurrent aphthous ulcer

3.2 主要研究結果

本研究納入4篇文獻共156例患者。對使用Zn劑治療和不使用任何治療進行臨床結果的對比。經過一系列的研究發現，使用Zn劑治療有明顯的療效（P＜0.01）。除了 Wray報道了4例不良反應外，其余RCTs中未見不良反應的報道。

3.3 異質性

Meta分析結果圖一顯示P＝0.213，I2＝33.2%。說明本次Meta分析異質性很低。

3.4 研究意義

沙月琴等［11］、蔡華雄［12］研究發現 RAU患者與正常人的血清Zn含量無明顯區別，認為鋅元素與RAU沒有關系。Wray研究發現讓25名病人接受鋅劑治療，除其中1名因為懷孕中止實驗，4名病人因出現不良反應而中止實驗，余下20人口腔潰瘍數量、大小、持續時間均未見明顯療效。認為鋅對RAU并無治療作用。此次Meta分析發現，給RAU患者鋅劑治療具有良好療效。

補鋅是一種安全的治療方式。在納入研究的156例患者中，只有4例不良反應被報道。而世界健康組織推薦每日鋅的攝取量為15～100 mg／d。本次納入文獻除了HUBERT 10名患者由于連續3周以220 mg／d給予硫酸鋅效果不明顯而將劑量加到 660 mg／d外（未見1例不良反應），其余3個研究鋅量均在安全范圍內。證明在15～100 mg／d的安全范圍內給予鋅是安全而有效的，短期大量的鋅給予安全范圍目前尚無定論，所以建議在安全范圍即15～100 mg／d內補充鋅。

鋅劑治療RAU有一定局限性。因為鋅劑短期的效果并不明顯，實驗中鋅劑給予持續時間都在1個月以上。所以，鋅劑治療應與其他顯效快的藥物聯合使用，這樣才能取得較好的近遠期療效。目前臨床上治療RAU。局部用藥有傳統的消炎止痛，如復方慶大霉素膜［1］。也有最近的應用藥物牙膏蒲地藍牙膏［13］和激光［14］治療口腔潰瘍的，均取得了一定療效。全身用藥則包括近年來出現的針對全身免疫系統的治療RAU的藥物，如胸腺腸肽溶片［2］，加速局部愈合的新型藥物如重組人表皮因子［3］，細胞因子［4］等。雖然治療方式較多，但鮮見給予Zn劑治療方式。而鑒于鋅劑治療是一種安全有效、便宜便捷的治療方式，我們認為可以在臨床上推廣鋅劑聯合其他快速顯效藥物治療RAU的治療方式。而具體的聯合治療方式已有一些實驗探究，如知柏地黃濃縮丸聯合葡萄糖酸鋅口服液治療復發性口腔潰瘍的療效研究［15］，錫類散和葡萄糖酸鋅治療復發性口腔潰瘍106例［16］，均取得了良好的治療效果，除了藥物治療以外，祖國醫學中的針刺療法對于口腔潰瘍也有一定的療效［17］。

目前公認的口腔潰瘍病因有免疫因素、遺傳因素、系統性疾病因素、感染因素、環境因素、氧自由基因素、微循環因素等。而通過補鋅取得了良好的治療效果及一些表明RAU患者血清鋅低于正常人的研究［5－6］，提示缺鋅是復發性口腔潰瘍一個危險因素。鋅劑治療RAU的機制可能是，鋅能促進細胞免疫［18］，并且能通過加速細胞分裂進程來促進創傷愈，如有研究報道含有鋅的漱口水能有效促進復發性口腔潰瘍的創傷愈合［19］。目前，Zn與引起RAU的其他致病因子關系尚不明確。因此需要在后續實驗中探明Zn劑治療與其他影響因子的關系，在臨床治療時期待更高質量的研究來指導臨床實踐。也可以開展更多鋅劑與其他治療藥物的聯合治療研究。以期找到更好的治療方式。

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