肌壁間肌瘤患者長效與短效長方案促排卵過程及效果比較

宋天然，孫海翔，王玢，陸菲菲

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 生殖醫學中心，江蘇 南京 210008)

子宮肌瘤是女性最常見的良性生殖道腫瘤，育齡婦女中患病率約60%[1]。近年來隨著女性生育年齡的推遲及二孩政策的實施，妊娠合并子宮肌瘤的發生率逐漸升高。在不孕婦女中有5%～10%的患者合并子宮肌瘤[2]，而子宮肌瘤對女性生育能力的影響仍有爭議，特別是肌壁間肌瘤是否影響胚胎著床、妊娠維持，選擇何種助孕方案更為合適等問題，目前尚無定論。本研究回顧性分析了我中心2015年1月至2016年11月期間，子宮肌瘤或子宮肌瘤術后合并不孕且行鮮胚移植患者的臨床資料，比較了長效促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrophin releasing hormone analogue, GnRH-a)及短效GnRH-a長方案對不同大小及個數肌瘤患者促排卵過程及妊娠結局的影響，旨在更好地指導這部分患者將來的臨床治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

2015年1月至2016年11月在我中心行體外受精(invitrofertilization，IVF)/卵胞漿內單精子注射技術(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)助孕的子宮肌瘤或子宮肌瘤術后患者。

入選標準：(1)B超診斷為子宮肌瘤且不引起宮腔形態改變的肌壁間肌瘤，或既往有子宮肌瘤手術史(病理診斷為子宮平滑肌瘤)，現B超檢查無復發患者；(2)采用長效或短效長方案促排卵者；(3)鮮胚移植患者。排除標準：(1)有過IVF助孕病史；(2)染色體異常；(3)有復發性自然流產病史；(4)子宮腺肌癥或子宮內膜異位癥；(5)宮腔鏡檢查顯示內膜損傷；(6)盆腔結核；(7)自身免疫性疾病。

根據手術史、子宮肌瘤大小及數量分為肌瘤術后組(術后組)、單個肌瘤且直徑<2 cm組(肌瘤小于2 cm組)、單個肌瘤且直徑≥2 cm組(肌瘤≥2 cm組)及肌瘤個數≥2個組(多發性肌瘤組)。各組內又按所用GnRH-a劑型不同分為長效GnRH-a亞組(A亞組)及短效GnRH-a亞組(B亞組)。

1.2 研究方法

1.2.1 刺激方案 A亞組患者于月經第2～4天注射長效GnRH-a(曲普瑞林，商品名達必佳)1次。B亞組中，排卵正常者于黃體中期開始皮下注射短效GnRH-a每日1次，無排卵者從月經來潮第3天開始口服去氧孕烯-炔雌醇(媽富隆)每天l片，共21 d，服藥第17～18天開始皮下注射短效GnRH-a。降調節滿意后[雌二醇(E2)≤146.4 pmol·L-1，卵泡刺激素(FSH)≤5 U·L-1，黃體生成素(LH)≤5 U·L-1，內膜厚度≤5 mm，卵泡直徑<10 mm]，給予重組卵泡刺激素(rFSH)150～300 IU啟動，4～5 d后B超監測，調整促性腺激素(gonadotripin, Gn)用量。當2～3個主導卵泡直徑≥18 mm，注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)，36～38 h后取卵[3]。

1.2.2 胚胎培養及移植 取卵后4～6 h加入處理后精子進行IVF或ICSI。體外培養2～3 d后評估質量，并選擇優質胚胎移植。優質胚胎標準：發育速度正常，體外培養第3天6～8個細胞，胚胎形態評分3～4分。

1.2.3 隨訪及妊娠結局的判定 胚胎移植后繼續黃體支持，移植2周血HCG β亞單位(β-HCG)升高，診斷為生化妊娠；移植4周后宮內、外探及孕囊者為臨床妊娠；妊娠12周前流產者為早期流產；妊娠28周前分娩者為流產。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 A亞組與B亞組基本情況比較

2015年1月至2016年11月本中心符合上述子宮肌瘤標準、采用長方案促排卵并有鮮胚移植的周期共366個，采用長效方案的周期共220個，短效的周期共146個，具體結果見表1。各組內A亞組與B亞組相比患者年齡、體質指數(BMI)、子宮大小、基礎FSH值、基礎E2、基礎竇卵泡(AFC)均無明顯區別，繼發性不孕及IVF方式所占比例亦無顯著差異。

表1A亞組與B亞組患者基本情況比較

Tab1ComparisonofthebasicsituationofthesubgroupAandthesubgroupB

組 別亞組別nIVF率/%繼發性不孕率/%年齡/歲BMI/kg·m-2子宮大小/cm3基礎FSH/ U·L-1基礎E2/pmol·L-1AFC/個肌瘤術后組A3677.858.333.6±4.123.0±2.849.0±19.06.94±1.5256.85±54.2812.8±5.1B3275.059.434.6±4.021.8±2.646.8±19.17.34±2.0452.86±48.3711.5±4.2肌瘤<2 cm組A7671.155.333.5±4.422.4±3.152.8±16.17.71±2.4669.49±140.1212.8±4.9B6071.750.033.1±4.922.6±2.347.4±15.77.23±2.0065.78±116.6613.1±4.7肌瘤≥2 cm組A3871.152.633.9±3.922.6±2.963.2±30.17.62±1.7452.16±41.3312.3±5.6B1560.026.733.9±3.421.5±2.063.0±20.97.85±1.9242.37±24.0912.3±6.3多發性肌瘤組A7078.662.935.5±3.523.3±2.861.9±25.57.87±2.1543.83±34.1412.5±5.0B3979.551.334.5±3.923.0±2.556.5±21.87.43±1.8443.10±22.9912.1±4.5

注：IVF率(%)=IVF助孕病例數/該亞組總數×100%； 繼發性不孕率(%)=繼發性不孕患者數/該亞組總患者數×100%

2.2 A亞組與B亞組促排卵過程比較

如表2，肌瘤術后組中A亞組與B亞組間促排卵過程無差異；肌瘤直徑<2 cm組中，Gn用量及使用天數A亞組顯著多于B亞組，HCG日E2水平B亞組顯著高于A亞組；肌瘤≥2 cm組中，Gn天數A亞組明顯多于B亞組；多發性肌瘤組中，Gn用量A亞組顯著多于B亞組，HCG日E2水平B亞組顯著高于A亞組。內膜厚度、獲卵數、有效胚胎數在4個組的A亞組與B亞組間差異均無統計學意義?？傮w來說A亞組Gn用量多于B亞組，但有效胚胎數兩亞組間無差異。

組 別亞組別nGn用量/UGn使用天數HCG日E2水平/pmol·L-1內膜厚度/mm獲卵數/個有效胚胎數/個肌瘤術后組A362 414.7±795.810.4±1.73 617.9±1 824.711.2±2.69.8±4.43.4±1.8B322 466.8±832.110.4±3.13 588.3±1 522.110.9±2.39.7±4.14.0±2.5肌瘤<2 cm組A762 566.8±799.110.6±2.03 110.6±1 802.911.4±2.39.6±4.93.5±2.2B602 088.8±766.6a9.7±1.7a3 904.1±2 104.8a11.3±2.710.0±4.33.7±1.9肌瘤≥2 cm組A382 632.6±878.210.8±1.82 962.3±1 625.211.4±2.19.4±4.23.6±2.1B152 400.0±1 040.09.6±1.9a3 811.1±2 158.711.4±2.38.6±4.44.3±2.4多發性肌瘤組A702 710.2±828.010.7±2.22 793.4±1 446.811.5±2.79.3±4.13.2±1.9B392 347.1±929.1a9.9±2.03 647.0±1 801.9a11.2±2.89.8±4.53.7±2.5

a 與同組內A亞組相比，P<0.05

2.3 A亞組與B亞組臨床結局比較

如表3，4組中移植胚胎數A亞組與B亞組相比均無差異。除肌瘤<2 cm組，余3組中A亞組與B亞組相比著床率、妊娠率、分娩率及早期流產率差異亦無統計學意義。肌瘤<2 cm組中，A亞組著床率明顯高于B亞組，但妊娠率及分娩率兩亞組間無差異。其中子宮肌瘤術后A亞組、肌瘤<2 cm B亞組各有1例異位妊娠。

表3A亞組與B亞組妊娠結局比較

Tab3ComparisonofpregnancyoutcomeinsubgroupAandsubgroupB

組 別亞組別n移植胚胎數/個著床率/%妊娠率/%分娩率/%早期流產率/%異位妊娠率/%肌瘤術后組A亞組361.6±0.554.463.958.38.74.3B亞組321.5±0.550.059.440.626.30肌瘤<2 cm組A亞組761.7±0.553.564.552.616.30B亞組601.7±0.440.4a50.041.710.03.3肌瘤≥2 cm組A亞組381.8±0.442.650.044.75.30B亞組151.8±0.459.366.766.700多發性肌瘤組A亞組701.7±0.437.752.944.313.50B亞組391.7±0.533.343.638.500

a 與同組內A亞組相比，P<0.05

2.4 4組的A亞組著床率比較

如圖1所示，采用長效長方案的多發性肌瘤A亞組胚胎著床率低于肌瘤術后A亞組，也低于肌瘤<2 cm的A亞組，差異有統計學意義。其余各組比較著床率差異均無統計學意義。

a、bP<0.05

圖1各組A亞組著床率比較

Fig1ComparisonimplantationrateofsubgroupAbetweengroups

3 討 論

無生育要求的子宮肌瘤患者，如果肌瘤未引起子宮出血、尿頻、疼痛等臨床癥狀，則無需治療；有生育要求的婦女，肌瘤對生育功能的影響與肌瘤的位置、大小及數量等有關[4-5]。目前對肌瘤的有效治療以手術為主，而手術本身對患者也是一種損傷，且肌瘤術后需避孕一段時間(半年至2年不等)；等待期又有復發可能；瘢痕子宮也增加了妊娠風險，因此部分患者不愿手術而希望直接進行輔助生育。此時為選擇合適的助孕方案，了解肌瘤本身及手術對這些患者生育力的影響尤為重要。子宮肌瘤根據解剖位置不同可分為黏膜下肌瘤、肌壁間肌瘤和漿膜下肌瘤。目前普遍研究認為，黏膜下肌瘤可改變宮腔形態及內膜環境，對胚胎著床有不利影響，需行手術剔除；漿膜下肌瘤遠離宮腔，對內膜環境影響較小，無需特殊處理；肌壁間肌瘤對妊娠的影響尚無定論，特別是未影響宮腔形態的肌壁間肌瘤對輔助生殖結果的影響存在爭議[6-7]。Pritts等[8-10]的研究都認為，肌壁間肌瘤患者的臨床妊娠率、著床率和分娩率均顯著下降。而Somigliana等[11]的前瞻性研究顯示，肌壁間肌瘤并不影響妊娠率、著床率及分娩率。Yan等[2]認為，直徑>2.85 cm的肌壁間肌瘤顯著降低IVF/ICSI患者的分娩率。本研究納入的肌瘤患者均為無宮腔形態改變的肌壁間肌瘤患者。目前鮮胚移植的總體妊娠率可達70%以上，而本研究各組的妊娠率均低于此平均值，可能原因是：(1)這些患者年齡偏大(各組患者平均年齡均>33歲)；(2)肌瘤術后組妊娠率偏低可能與移植胚胎數有關，該組患者考慮到妊娠安全問題有較多患者采用了單胚胎移植；(3)也可能是肌壁間肌瘤本身對胚胎著床的不利影響。采用長效長方案的4個A亞組相比，多發性肌瘤A亞組著床率最低，且顯著低于肌瘤術后A亞組及<2 cm A亞組，提示肌瘤越多影響越明顯。本研究還顯示，<2 cm A亞組著床率、妊娠率及分娩率與肌瘤術后A亞組相比差異無統計學意義，提示小肌瘤助孕前無需手術治療。

GnRH-a垂體降調節長方案可增加卵泡募集、抑制內源性LH峰，避免卵泡過早黃素化，從而提高獲卵數及卵子、胚胎質量，取得較高的妊娠率，是目前最常用的超促排卵方案[12]。GnRH-a分長效緩釋制劑和短效制劑兩種。長效制劑除了抑制垂體作用外，可通過延長降調時間，降低雌激素水平，改善盆腔、子宮及內膜環境，進而推測長效制劑可提高與雌激素相關疾病如子宮腺肌癥、子宮內膜異位癥患者的妊娠結局[13]。子宮肌瘤病因仍不明確，但多數研究認為它是一種性激素依賴性腫瘤，肌瘤組織局部雌激素及其受體水平增高，GnRH-a治療后肌瘤體積可縮小[14-15]。本研究按肌瘤數目、大小不同進行了分類，比較長效、短效制劑的治療效果，結果顯示：總體而言，長效亞組Gn用量更多，促排卵成本更高；但除肌瘤≥2 cm組外，其余各組內著床率、妊娠率及分娩率長效亞組均有大于短效亞組趨勢，特別是在肌瘤<2 cm組中，長效亞組著床率明顯大于短效亞組，提示長效亞組妊娠結局更佳。肌瘤≥2 cm的短效亞組妊娠情況較為特殊，考慮主要與樣本量少(15例)有關。

綜上所述，較小的、單個肌壁間肌瘤對胚胎著床影響不大，但較大的、多發性肌瘤對生育功能仍可能有不利影響，輔助生育治療前應權衡利弊、與患者商議后考慮是否先行手術。雖然長效長方案成本較高而有效胚胎數并未增加，但建議子宮肌瘤患者無論肌瘤大小、數目，只要考慮鮮胚移植則盡量采用長效長方案。

[參考文獻]

[1] LAUGHLIN S K,SCHROEDER J C,BAIRD D D.New directions in the epidemiology of uterine fibroids[J].Semin Reprod Med,2010,28(3):204-217.

[2] YAN L,DING L,LI C,et al.Effect of fibroids not distorting the endometrial cavity on the outcome ofinvitrofertilization treatment:a retrospective cohort study[J].Fertil Steril,2014,101(3):716-721.

[3] 宋天然，孫海翔，王玢.畸胎瘤術后卵巢儲備功能正?；颊咻o助生殖治療過程及結局分析[J].生殖醫學雜志,2017,26(2):133-137.

[4] MILAZZO G N,CATALANO A,BADIA V,et al.Myoma and myomectomy:poor evidence concern in pregnancy[J].J Obstet Gynaecol Res,2017,43(12):1789-1804.

[5] DONNEZ J,DOLMANS M M.Uterine fibroid management:from the present to the future[J].Hum Reprod Update,2016,22(6):665-686.

[6] KROON B,JOHNSON N,CHAPMAN M,et al.Fibroids in infertility-consensus statement from ACCEPT(Australasian CREI Consensus Expert Panel on Trial evidence)[J].Aust N Z J Obstet Gynaecol,2011,51(4):289-295.

[7] LEVY G,HILL M J,BEALL S,et al.Leiomyoma:genetics,assisted reproduction,pregnancy and therapeutic advances[J].J Assist Reprod Genet,2012,29(8):703-712.

[8] PRITTS E A,PARKER W H,OLIVE D L.Fibroids and infertility:an updated systematic review of the evidence[J].Fertil Steril,2009,91(4):1215-1223.

[9] GUVEN S,KART C,UNSAL M A,et al.Intramural leoimyoma without endometrial cavity distortion may negatively affect the ICSI-ET outcome[J].Reprod Biol Endocrinol,2013,11:102.

[10]SUNKARA S K,KHAIRY M,EL-TOUKHY T,et al.The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment:a systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod,2010,25(2):418-429.

[11]SOMIGLIANA E,de BENEDICTIS S,VERCELLINI P,et al.Fibroids not encroaching the endometrial cavity and IVF success rate:a prospective study[J].Hum Reprod,2011,26(4):834-839.

[12]AL-INANY H G,YOUSSEF M A,AYELEKE R O,et al.Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,4:CD001750.

[13]FRIEND D R.Drug delivery for the treatment of endometriosis and uterine fibroids[J].Drug Deliv Transl Res,2017,7(6):829-839.

[14]LUO N,GUAN Q,ZHENG L,et al.Estrogen-mediated activation of fibroblasts and its effects on the fibroid cell proliferation[J].Transl Res,2014,163(3):232-241.

[15] 王家美.子宮體積>孕14 周的子宮肌瘤患者術前使用GnRHa對腹腔鏡微創手術的影響分析[J].現代醫學,2016,44(9):1303-1306．