結締組織病合并發熱129例臨床分析

張智勇 林素仙 姜建昌 王勝男 盧陽 楊美綠 陳萍

結締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一種主要侵犯全身結締組織和血管的自身免疫性疾病。結締組織分布的廣泛性決定了此類疾病臨床表現的多樣性，它常累及全身多個臟器系統。但此類疾病也有很多共性，如長期不規則發熱、病情反復，抗菌藥物治療無效而糖皮質激素治療能緩解。發熱是CTD的常見癥狀，幾乎所有CTD均可導致發熱，是長期不明原因發熱的原因之一。臨床研究發現CTD在發熱待查的原因中占比為6.1%～16.9%，尤以成人斯蒂爾?。╝dult onset still disease，AOSD）和血管炎最常見[1-2]。同時，CTD 合并感染時也常會導致發熱，鑒別CTD性發熱還是合并感染所致的發熱是臨床常遇到的問題。筆者對我院CTD合并發熱患者進行回顧性分析，旨在提高對該類疾病的鑒別能力。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2015年7月至2017年10月我院風濕免疫科住院診治的129例CTD合并發熱患者的臨床資料，男 25 例，女 104 例，年齡 19～82（54.6±16.8）歲，體溫37.7～40.3℃。收集患者的一般情況、發熱病因、疾病診治情況（是初診或復診）、發熱起病時間（是院前發熱或院內發熱）等。

1.2 診斷標準 所選患者中類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統性硬化（systemic sclerosis，SSc）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎/多發性肌炎（dermatomyositis/polymyositis，DM/PM）、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）、白塞?。˙ehcet’s disease，BD）、AOSD、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）、未分化結締組織?。╱ndifferentiation connective tissue disease，UCTD）的診斷均符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）推薦的分類診斷標準。排除功能性發熱（如生理性發熱、季節性發熱、運動后發熱、神經功能性發熱等）者。發熱病因確認方法：臨床病情演變經過和（或）治療效果；體液、血清及病原學等檢測；影像學和病理學檢查，包括組織活檢、骨髓細胞學檢查、CT/MRI檢查等。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件，計數資料用百分數表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CTD分布情況 129例CTD合并發熱的患者中，RA 48例（37.2%），SLE 24例（18.6%），PM/DM 15例（11.6%），BD 12例（9.3%），UCTD 11例（8.5%），硬皮病8例（6.2%），SS 7例（5.4%），AAV 3例（2.3%），ASOD 1例（0.8%）。

2.2 病因分析 129例CTD合并發熱病因構成中，疾病活動52例（40.3%），繼發感染72例（55.8%），藥物熱5例（3.8%），腫瘤2例（1.6%）。

52例疾病本身活動發熱中RA 16例（30.8%），SLE 14例（26.9%），UCTD 9例（17.3%），BD 5例（9.6%），AAV 3例（5.8%），DM3例（5.8%），SS 1例（1.9%），ASOD 1例（1.9%）。

72例繼發感染中肺部感染34例（47.2%），以細菌感染為主25例（73.5%），還有真菌4例、肺結核2例、肺膿腫1例；上呼吸道感染14例（19.4%）；泌尿道感染2例（2.7%）；軟組織感染 3例（4.2%）；帶狀皰疹 3例（4.2%）；腸道感染3例（4.2%）；淋巴結炎1例（1.4%）；上頜竇感染1例（1.4%）；敗血癥11例（15.3%）（其中泌尿道感染相關3例，肺部感染4例，粒細胞缺乏伴感染2例，不明原因2例）。

5例藥物熱中唑來膦酸注射液相關4例，抗生素相關1例。腫瘤2例（1.6%），均為肺惡性腫瘤。

其中1例SLE患者發熱包括疾病活動和腸道感染共同參與，ASOD患者起初因疾病活動住院，住院過程中出現藥物熱。

2.3 初復診及不同發熱起病時間者病因比較 初診患者發熱以疾病活動為主，其疾病活動+其他的比率明顯高于復診患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。復診患者發熱原因以繼發感染為主，其繼發感染的比率明顯高于初診患者，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。院前發熱患者的發熱原因以疾病活動多見，而院內發熱患者以繼發感染為主，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 不同發熱起病時間的病因比較[例（%）]

3 討論

發熱是臨床常見癥狀之一，其原因復雜、表現各異。至今不明原因發熱仍然是困惑臨床醫師的常見難題之一，而作為不明原因發熱的常見病因CTD表現發熱癥狀多見[3]，且CTD發熱還往往可能由于合并感染所致，并且誘發、加重原發疾病，此時鑒別發熱是疾病本身癥狀還是繼發感染顯得尤為重要，必將導致截然不同的治療措施。因此，提高對CTD合并發熱的認識水平，才能采取針對性治療，提高療效。

本組患者中疾病本身活動發熱52例，包括RA、SLE、UCTD、DM、AAV、BD、PSS、ASOD，而入組的 8 例SSC均非疾病活動發熱，與文獻報道一致[4]。CTD發熱常由于一系列免疫異常反應產生大量的IL-2、IL-6、TNF-α等炎性介質作為內源性致熱原引起，發熱形式多樣、可持續高熱或低熱、間歇發熱，時間可長可短，可首發，也可在疾病過程中出現[3]。CTD發熱多發生在起病初期或雖經治療仍未得到有效控制之時，是其處于活動的結果，常有原發病的癥狀、體征及實驗室檢查異常[5]。

SLE在病程中約有80%的患者出現發熱，其中50%左右以發熱為首發癥狀。SLE疾病本身引起的發熱多發生在疾病活動期，除發熱外，常還存在其他提示病情活動的表現。RA患者在發熱同時需注意其各關節疼痛的特征，有些在出現明顯關節癥狀前可有數周的低熱，少數患者可出現高熱。RA疾病活動時常伴血沉及C-反應蛋白等炎癥指標升高，部分患者伴有關節外癥狀如類風濕結節、肺間質病變、類風濕血管炎等。PM/DM是橫紋肌非化膿性炎性肌病，常伴發熱，表現為中低度熱，甚至高熱，常有肌酶升高，四肢近端肌無力等表現，但患者發熱可與肌肉癥狀不平行。SS約半數患者出現低熱，偶有高熱，紫癜樣皮疹具有特征性，免疫球蛋白、血沉常升高。血管炎是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質性疾病，都常伴有發熱，在Zenoa[6]的研究中發現巨細胞動脈炎和風濕性多肌痛在非感染性疾病中導致發熱的比率為47.4%，是引起老人不明原因發熱常見原因。在發熱性疾病出現多系統損害、進行性腎功能不全、肺部多變或固定的陰影空洞、多發性神經根炎、紫癜性皮疹或網狀青斑、無脈或血壓升高、不明原因的耳鼻喉或眼部病變等不能解釋的情況，均需考慮血管炎的可能。ASOD以高熱、一過性皮疹、關節炎和白細胞升高為主要表現，臨床并不少見，發熱幾乎見于所有的患者（98%～100%），易伴肝脾腫大、淋巴結腫大、咽痛等，與敗血癥發熱主要區別是各種微生物培養陰性，抗菌藥物治療無效。

本組病例中發熱是CTD繼發感染者72例，其中以肺部感染為主，占34例，肺部感染以細菌感染為主25例，還有真菌，肺結核，肺膿腫等；其他感染包括上呼吸道感染，泌尿道感染，軟組織感染，帶狀皰疹，腸道感染，淋巴結炎，上頜竇感染等，更有11例出現敗血癥等嚴重感染。CTD由于系自身免疫性疾病，患者長期、大劑量服用糖皮質激素和使用免疫抑制劑，免疫力低下，非常容易繼發感染。

正如本組患者提示最常見的感染部位為肺，其他包括泌尿系，腸道，皮膚及血流等。CTD是一種主要侵犯全身結締組織和血管的自身免疫性疾病，常累及全身多個臟器系統，肺臟是較易受累的器官之一。間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是 CTD 最常見的肺臟受累表現。ILD導致肺結構與功能等改變，可能與易繼發肺部感染存在一定的相關性。本組患者中繼發肺部感染的患者大都有不同程度的肺間質改變，肺間質病變合并肺部感染患者，病情常較復雜，進展較快，部分表現為反復感染，細菌、真菌混合感染等。CTD患者尤其合并ILD患者，當出現發熱時，尤其需謹慎繼發肺部感染可能。

本組患者提示最常見的病原微生物是細菌，還包括病毒，結核菌及真菌，后兩者更需臨床注意[7]。近年來結核感染呈增高趨勢，臨床肺結核及其他部位結核極為常見，當CTD患者在治療過程中出現長期的發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、體重下降，應懷疑是否存在結核分枝桿菌感染。工作中注意胸部X線檢查、PPD試驗、T-SPOT試驗，不應簡單、草率除外體內結核灶的存在，對于粟粒性肺結核更不應根據一次陰性胸部X線檢查報告而排除。臨床醫生應對結核分枝桿菌感染給予足夠的重視。此外，還需注意體內，尤其深部真菌感染所致發熱，在結締組織疾病患者，此類情況多見，特別是大劑量、廣譜抗菌藥使用后發熱者。

CTD的臨床表現與感染的癥狀、體征相互摻雜、難以區分、受激素和免疫抑制劑等藥物影響、多數患者發生感染后的表現非典型。因此，凡有感染危險因素存在者應定期做全面，深入的檢查，避免把感染誤作疾病活動而不恰當加大腎上腺糖皮質激素和免疫抑制劑用量，導致病情進一步惡化。及早診斷，盡早給予有效的抗菌藥物治療是提高CTD感染患者治愈，降低病死率的關鍵。

本組藥物熱相關5例，其中唑來膦酸注射液相關4例，其中原發病RA2例，SLE1例，UCTD1例，他們均因合并骨質疏松予唑來膦酸注射液治療。唑來膦酸注射液能明顯改善絕經后骨質疏松患者的骨密度，并降低骨折風險[8-9]。發熱是應用唑來膦酸后最常見的不良反應。Dicuonzo等[10]認為唑來膦酸可抑制細胞內法呢基磷酸合成酶，導致其上游香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯堆積，后兩者促進 T淋巴細胞活化、增殖，釋放TNF-α、IL-6等炎性反應介質，從而導致一過性發熱和流感樣癥狀。Khajuria等[11]研究進一步證實，唑來膦酸可通過抑制甲醛戊酸途徑促進炎性反應介質釋放，誘發發熱、白細胞和血小板一過性降低、頭痛、關節痛、肌肉痛等不良反應。隨著機體對TNF-α和IL-6的清除，上述癥狀可消失。此類發熱有明顯藥物使用經過，臨床上較易鑒別。另1例表現為泰能及萬古霉素相關發熱，該例為成人STILL患者，入院時臨床表現均符合成人STILL表現，但該患者PCT也較高，遂予泰能及萬古霉素等治療排除感染可能，但效果欠佳，予加用激素治療，起初效果可，后出現體溫再次升高，激素加量效果欠佳，予停用泰能及萬古霉素后，體溫明顯控制，癥狀好轉。該患者表現為兩個階段，開始由于疾病本身活動發熱，后治療過程中出現藥物熱相關。此類患者也需要引起醫生的重視，平時對某一疾病的治療效果達不到預期時，需重新思考分析，是否存在其他相關因素，甚至于之前的診斷是否成立等。

合并腫瘤是CTD患者發熱的另一個較為常見的原因。本組病例合并腫瘤2例，均為肺惡性腫瘤。目前對存在于腫瘤與CTD之間的發病機制所知甚少，可能與許多治療風濕性疾病的藥物調節免疫，可以直接或間接地增加繼發腫瘤有關[12]。腫瘤通常出現在受炎癥和纖維化累及的臟器，包括肺，乳腺，皮膚和食管。其中肺癌的發生率升高其原因可能與肺纖維化有關。因此，在以上疾病中，當疾病控制后出現發熱，除要考慮合并感染，也需排除是否合并腫瘤。

對于不同疾病診治情況及發熱起病時間的病因分析，本研究發現，初診患者發熱多由于疾病活動，而復診患者繼發感染多見，差異有統計學意義。復診的CTD患者大多已經使用激素及免疫抑制劑治療一段時間，免疫力常低下，是繼發感染的危險因素，除了個別有不規律用藥史，導致疾病活動復發的，大部分表現為繼發感染。CTD患者長期的隨訪過程中，當出現發熱時，需謹慎繼發感染情況，尤其需謹慎真菌及病毒等感染，病情常兇險。本研究提示在住院過程中出現發熱患者繼發感染的發生率明顯高于住院之前發熱，差異有統計學意義。CTD患者經治療后發熱已停止在治療過程中又出現發熱，尤其需排除感染。

CTD發熱的原因多種多樣，主要與疾病活動，感染，合并腫瘤有關，部分患者可能在治療過程中出現藥物熱等，而患者發熱起病的情況及診治經過有助于病因的分析。對于CTD患者出現發熱，一定要仔細分析其發熱原因，慎重處理。