偽嗜鉻細胞瘤的診治現狀

王倩倩 綜述 朱清 潘其興 審校

(山東大學齊魯醫院心內科，山東 濟南 250012)

偽嗜鉻細胞瘤又稱發作性高血壓，是一種罕見高風險致殘的陣發性高血壓，臨床表現與嗜鉻細胞瘤相似，但無明確的解剖學及影像學異常。近年對該病有了進一步的認識，尤其對該病的診斷與治療有著諸多的進展。

1 概述

陣發性高血壓是反復發作的一過性高血壓，病因首先考慮嗜鉻細胞瘤，但后者在陣發性高血壓的患者中不足2%[1-2]。許多陣發性高血壓患者可出現類似嗜鉻細胞瘤發作的癥狀，如血壓嚴重紊亂，且有超過70%的患者伴有經典嗜鉻細胞瘤三聯癥：心悸、頭痛及出汗，但無明確的解剖學或生化異常，這些患者常被診斷為偽嗜鉻細胞瘤，即發作性高血壓[3-4]，但目前尚無明確、嚴格的定義及診斷標準。

20世紀80年代，Otto Kuchel 與Jacques Genest的一項7 480例高血壓患者的回顧性研究顯示，688例表現為陣發性高血壓的患者伴有心動過速、出汗、神經緊張及震顫等兒茶酚胺釋放過量的表現，但僅8例診斷為嗜鉻細胞瘤。74%的患者伴有面頸部潮紅，47%的患者伴驚恐發作，少數患者可出現惡心及多尿等不符合嗜鉻細胞瘤的特征性癥狀， Kuchel[3]將這些患者定義為偽嗜鉻細胞瘤；但實際上，Kuchel描述的偽嗜鉻細胞瘤和1980年首次引入發現的驚恐障礙之間有很多重疊。1999年Mann[5]修改了偽嗜鉻細胞瘤的概念，指出高血壓陣發性發作不是由壓力或恐慌觸發的。大多數嚴重陣發性高血壓患者發作時需住院治療，其中少數可有一定程度的行為功能障礙[6]。毫無預兆的嚴重發作常使患者恐懼再次發作，嚴重影響患者的生活和工作。

2 病因及發病機制

2.1 自主神經系統功能改變

2.1.1 硫酸多巴胺增加

Kuchel[3]發現偽嗜鉻細胞瘤與血漿中的硫酸多巴胺增加有關，升高的硫酸多巴胺可作為游離多巴胺的儲存庫，產生急劇增加時可引起陣發性高血壓、心悸、頭痛及出汗等癥狀。隨后的病例報告中，多例偽嗜鉻細胞瘤患者伴血漿中的硫酸多巴胺增加，進一步支持了Kuchel提出的假說[7-8]。

2.1.2 腎上腺素釋放增加

NIH研究發現，與對照組相比偽嗜鉻細胞瘤患者血漿腎上腺素濃度增加120%，血漿變腎上腺素濃度增加80%，血漿腎上腺素濃度在靜脈推注胰高血糖素后增加6倍，但血漿去甲腎上腺素濃度正常[9]。該研究與Lenders等研究一致，均發現血漿腎上腺素升高，提示偽嗜鉻細胞瘤患者腎上腺髓質功能亢進及腎上腺素釋放增加[6,10]。

2.1.3 腎上腺素受體高敏感性

NIH研究發現交感神經激活和抑制引起血漿去甲腎上腺素的反應變化較對照組小，而血壓變化幅度較對照組大。提示可能與偽嗜鉻細胞瘤腎上腺素能受體敏感性增高有關[9]。Hamada等研究認為偽嗜鉻細胞瘤患者可能存在β和α1腎上腺素受體超敏反應，而且β受體阻滯劑和α1受體阻滯劑可緩解部分偽嗜鉻細胞瘤患者的癥狀[11]。

2.2 情緒障礙因素

康奈爾大學的一項偽嗜鉻細胞瘤伴嚴重的癥狀性陣發性高血壓研究顯示，21例患者中有14例有嚴重的精神創傷史，另外7例有潛在長期無意識的壓抑情緒[5]。NIH研究中也發現11例患者中3例有明顯的童年虐待[9]。以上研究均提示偽嗜鉻細胞瘤與心理創傷史或長期壓抑情緒相關，但心理因素與疾病發作時血壓水平之間的相關性尚待進一步探討。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種常見的睡眠相關的呼吸障礙，是偽嗜鉻細胞瘤常見的潛在可逆病因[12]。阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐躏柡投冉档?、呼吸動度增加以及睡眠喚醒可引起化學感受器激活，促進過度通氣和增加氧氣輸送到血液中[13-14]。隨后交感神經活性增強，介導血管收縮及血液重新分配[15]。一旦正常呼吸恢復，靜脈回流和心排血量增加，但增加的心排血量被輸送到高度收縮的外周脈管系統，導致在呼吸暫停結束時血壓升高，甚或達250/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[12-14]。增強的交感興奮作用持續數年時，這種生理反應可變成病理性的[16]。

3 臨床診斷

3.1 根據臨床表現

(1)大多數患者的精神心理調查基本都顯示有嚴重的虐待或精神創傷史，或有防御性人格。平時可有植物神經功能紊亂表現。(2)平時血壓正常，而發作時血壓突然升高，且無情緒困擾或恐慌等觸發因素。偽嗜鉻細胞瘤在女性中常見，一般發作頻率為每天數次到數月一次，發作持續時間從數分鐘到數天，發作時血壓≥180/110 mm Hg，也可血壓≥240/140 mm Hg。發作間歇期血壓正?；蜉p度升高，也可出現輕度低血壓。(3)血壓升高可有經典的嗜鉻細胞瘤三聯征：心悸、頭痛及出汗。也可伴有頭暈、惡心、胸痛、皮膚潮紅、氣短及虛弱等兒茶酚胺釋放過量的軀體癥狀，且許多患者可出現瀕死感。

3.2 無嗜鉻細胞瘤定性及定位診斷的依據

由于嗜鉻細胞瘤和偽嗜鉻細胞瘤臨床表現相似，必須考慮嗜鉻細胞瘤的可能性。因此需要行血液或尿液中兒茶酚胺或兒茶酚胺代謝物生化檢測及影像學檢查，詳見后文鑒別診斷中所述。

4 鑒別診斷

4.1 嗜鉻細胞瘤

嗜鉻細胞瘤是神經內分泌腫瘤，可分泌兒茶酚胺。與偽嗜鉻細胞瘤不同的是，大多數嗜鉻細胞瘤患者血漿和尿中兒茶酚胺可升高，血漿變腎上腺素和血漿去甲變腎上腺素水平明顯升高，這在嗜鉻細胞瘤診斷中具有更高的敏感性和特異性[17-18]。而在偽嗜鉻細胞中，血漿變腎上腺素和血漿去甲變腎上腺素水平輕度升高，部分患者可不升高。另外，在影像學檢查中，包括超聲及強化CT檢查，可發現嗜鉻細胞瘤的位置所在，但偽嗜鉻細胞瘤影像學檢查無異常發現。

4.2 驚恐障礙

驚恐障礙患者的恐慌情緒主導著癥狀發作[19]。在驚恐發作中，血壓升高通常比較平緩(平均升高不超過20 mm Hg)，極少數患者可出現大幅度的血壓升高，且驚恐障礙時血漿腎上腺素水平基本正常[20]。相反，偽嗜鉻細胞瘤的陣發性高血壓不是由恐懼或恐慌觸發的，一些患者可能經歷過恐懼，但只是對陣發性高血壓引起軀體癥狀的反應，并沒有發作前恐慌。陣發性高血壓發作時血壓可升高40～100 mm Hg或更高，且偽嗜鉻細胞瘤患者可有血漿腎上腺素水平升高。

4.3 不穩定性高血壓

不穩定性高血壓血壓升高可以是無癥狀的，也可有頭痛、心悸及潮紅等癥狀。不穩定性高血壓與發作性高血壓的區別在于血壓升高與壓力及情緒之間的關系，大多數不穩定性高血壓患者的血壓波動由壓力或情緒困擾引起，通常未行干預可自發降低[15]。而偽嗜鉻細胞瘤患者血壓升高非壓力或情緒困擾引起，大多數患者血壓升高后需進行干預。

4.4 創傷后應激障礙

創傷后應激障礙是嚴重創傷或災難性事件后發生的焦慮反應，當遇到與先前創傷有關的事件時，可引發強烈的心理生理反應(心率及呼吸增快、血壓升高及出汗)，也可引起血漿去甲腎上腺素水平升高[21]，但與偽嗜鉻細胞瘤相比，患者有明確的創傷發生。

4.5 藥物影響

某些藥物的應用可引起尿和血漿兒茶酚胺增加及嗜鉻細胞瘤樣的癥狀體征。這類藥物包括擬交感神經藥、抗精神病藥物及抗帕金森病等藥物。苯氧芐胺和三環類抗抑郁藥是最常見的引起去甲腎上腺素和血漿去甲變腎上腺素假陽性結果的藥物。

4.6 其他

多種疾病包括過度通氣綜合征、甲狀腺功能亢進癥、糖尿病、中樞神經系統病變及冠狀動脈缺血等均可表現為陣發性高血壓[22]。這些疾病具有與自身相關的特征，以便與偽嗜鉻細胞瘤區別。

5 治療方法

偽嗜鉻細胞瘤的治療包括降壓藥物治療、精神藥物治療及心理治療，可單獨或聯合使用。

5.1 降壓藥物治療

5.1.1 急性發作管理

偽嗜鉻細胞瘤患者嚴重發作時血壓可達240/140 mm Hg，有急性心腦血管事件的風險。嚴重血壓升高時，建議使用快速靜脈降壓藥物如拉貝洛爾或硝普鈉。中、高度血壓升高患者可以口服交感神經阻斷劑，如可樂定、拉貝洛爾等。輕度發作時可單獨使用抗焦慮藥。

部分患者發作時無需任何干預措施，血壓可自行穩定或降至正常，頻繁發生的患者，通常指導他們在家中的應對措施：嚴重高血壓發作者建議靜坐，并使用“解壓”方式(冥想/深呼吸)，30 min后重復測量血壓。如果仍然收縮壓>180 mm Hg和/或舒張壓>110 mm Hg， 建議服用0.1 mg可樂定及2.5 mg氨氯地平/低劑量抗焦慮藥。

5.1.2 長期預防管理

偽嗜鉻細胞瘤患者陣發性高血壓發作通常由交感神經系統的過度激活介導，因此利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯藥在高血壓發作間歇不能預防交感神經興奮引起的高血壓激增。此外，常規使用降壓藥可能導致發作間歇低血壓。臨床經驗表明長期β受體阻滯劑與α受體阻滯劑聯合應用可減少發作次數。

5.2 精神藥物干預

5.2.1 急性發作管理

5.2.2 長期預防管理

心理創傷史與偽嗜鉻細胞瘤具有高度相關性，使用抗抑郁藥物治療效果顯著。對于不考慮心理因素的患者，抗抑郁藥和/或抗焦慮藥對降低陣發性高血壓發作頻率或終止發作也有一定作用。Vaclavik等[23]研究的56例使用舍曲林的偽嗜鉻細胞瘤患者，42例臨床癥狀改善，其中28例陣發性高血壓完全控制；但突然撤藥可能會引起嚴重的交感神經興奮，導致危及生命的陣發性惡性高血壓或繼發性腦病。

5.3 心理治療

降壓藥和精神類藥物可以控制偽嗜鉻細胞瘤發作，但不能治愈。有研究發現心理治療可以治愈[5]，但仍需進一步研究來確定最佳的心理治療方案。

偽嗜鉻細胞瘤嚴重發作時可有明顯的癥狀甚至瀕死感，常使患者感到恐懼，這種恐懼可進一步加重病情。給予患者合理解釋，如明確告知患者這種疾病是可以治愈的，并且不會導致死亡，可以幫助患者減少恐懼，也可減少發作次數和降低發作時的嚴重程度，但大多數醫生因缺乏認識及治療經驗不足而未能給予患者寬慰。

5.4 新型干預療法

5.4.1 生物反饋療法

生物反饋療法為心理/行為療法，對人體自主神經系統具有良性調節作用，可降低交感神經興奮，也可一定程度消除患者焦慮及抑郁心情，并對收縮壓與舒張壓均有降低作用，特別是輔以放松訓練的患者。

5.4.2 腎去神經序法

交感神經系統的過度激活是偽嗜鉻細胞瘤的發病基礎，切除交感神經可能是潛在的治療選擇。腎臟去神經可作為耐藥性高血壓和與交感神經活性增強相關的陣發性高血壓危象患者的治療選擇，已經證實腎臟去神經療法在難治性高血壓治療方面的安全性。而腎臟去神經在治療偽嗜鉻細胞瘤中的作用僅限于個案報道，尚需進一步探討[24]。

5.4.3 腎酶

腎酶是一種在腎臟、心臟、骨骼肌及小腸中表達的單胺類氧化酶，被認為是兒茶酚胺代謝中的重要酶，腎酶基因的多態性和原發性高血壓發病相關。在動物實驗中，發現腎酶缺陷的大鼠其兒茶酚胺水平較高，給予腎酶可降低兒茶酚胺水平，有助于抗高血壓。因此，腎酶可能是兒茶酚胺過量疾病的潛在治療策略。

5.4.4 雷帕特降壓儀

雷帕特降壓儀通過獨特的呼吸調節鍛煉來降低呼吸頻率，增加潮氣量，激活心肺機械感受器，降低交感神經系統的興奮性，舒張外周小血管平滑肌，從而起到降壓的作用。此外，有研究表明雷帕特降壓儀還能通過增加壓力反射的敏感性來發揮降壓作用。

綜上所述，偽嗜鉻細胞瘤是一種嚴重的陣發性高血壓，臨床表現與嗜鉻細胞瘤相似，但沒有明確的解剖學或生化異常?；颊叱Ｒ蛟\斷不明確、難以及時治療而致殘，故提高診斷水平十分重要，如對本病施以合理用藥，或結合非藥物治療，是可以治愈的。