糖尿病性骨質疏松的中醫藥防治

楚淑芳 趙恒俠 劉德亮 劉雪梅 李增英 李金花 李惠林

摘要隨著糖尿病的發病率逐年增加，直接導致糖尿病性骨質疏松的發病率也隨之上升，并且本病容易引起骨折等不良后果，嚴重影響患者生命質量，并帶來巨大經濟負擔。目前DOP的治療，主要以抗骨質疏松藥物治療為主，然而此類藥物治療效果仍存在爭議，且價格昂貴，有些患者對其不良反應不能耐受。目前急需對糖尿病骨質疏松的發生機制進行研究，并尋找更經濟有效的治療方法。由此，中藥的抗骨質疏松作用逐漸受到重視。中醫藥治療糖尿病的大量實驗和臨床研究，肯定了中醫藥的療效，中藥或中西藥結合已經在臨床上非常普遍應用?，F從糖尿病骨質疏松的病因病機、辨證論治、動物實驗及臨床研究等方面的研究進展進行綜述。

關鍵詞糖尿病性骨質疏松；糖尿??；骨質疏松；中醫藥；消渴；骨痿；消渴并骨痿，補腎壯骨；益氣養陰

Advances on Prevention and Treatment of Diabetic Osteoporosis by Traditional Chinese Medicine

Chu Shufang， Zhao Hengxia， Liu Deliang， Liu Xuemei， Li Zengying， Li Jinhua， Li Huilin

（Shenzhen Traditional Chinese Medicine， Shenzhen 518033， China）

AbstractAnnual increase of the morbidity of diabetes directly leads to the increase of incidence of diabetic osteoporosis.And it is likely to cause fractures and other adverse consequences， seriously affecting the quality of life of patients， and bringing a huge financial burden to the family and society.Currently， the treatment of diabetic osteoporosis mainly relies on the antiosteoporosis drugs， but the effect of such drugs is still controversial.They are expensive， even worse， some patients cannot tolerate side effects from antiosteoporosis drugs.To sum up， there is an urgent requirement to study the mechanism of diabetic osteoporosis and to find more economical and effective way for curing diabetic osteoporosis.As a result， the antiosteoporosis effect of traditional Chinese medicine has been paid more and more attention.A large number of experimental and clinical researches affirmed the efficacy of Chinese medicine.Traditional Chinese medicine or combined therapy of Chinese and Western medicine has been widely used in clinical practices.Now， we will review the etiology and pathogenesis， the syndrome differentiation， modern researches， clinical researches and other aspects of the relevant researches of diabetic osteoporosis from the perspective of traditional Chinese medicine.

Key WordsDiabetic osteoporosis； Diabetes mellitus； Osteoporosis； Traditional Chinese medicine； Consumptive thirst； Bone atrophyflaccidity disease； Consumptive thirst combined with bone atrophyflaccidity disease； Supplement kidney and strengthen bone； Boost qi and nourish yin

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.059

糖尿病是一種威脅人類健康的嚴重的代謝性疾病，據估計，全球超過5 000萬的人已經受到糖尿病影響。糖尿病性骨質疏松（Diabetic Osteoporosis，DOP）是指糖尿病并發骨量減少，骨組織顯微結構改變，骨小梁連接性降低，骨皮質變薄，骨骼脆性增加，容易引起骨折的疾病[1]。隨著糖尿病發病率的逐年增高，DOP不僅僅降低患者的生命質量，還給社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔，尤其是老年患者[2]。流行病學資料顯示，在糖尿病患者中，DOP的發病率可達60%[3]，糖尿病是DOP發展的一個重要因素[4]。西醫治療一般采取給予鈣劑、補充維生素D、性激素、雙膦酸鹽、降鈣素、氟化物等治療，但是西藥治療中仍然存在著藥物的不良反應、患者不耐受以及一些藥物療效的不確切等問題[5]。

DOP可歸于中醫“消渴、骨痿”范疇。消渴病病機為陰虛為本，燥熱為標，涉及肺、胃及腎三臟。骨痿病機為腎虛、血瘀，病位在骨。消渴病程日久，必損及于腎，致腎精虧虛，腎不主骨，骨失濡養，而并發骨痿。治療上，多采用滋陰補腎，填精益髓等治法，往往能獲得較好療效。中醫藥治療DOP的實驗和臨床研究，肯定了中醫藥的療效，中藥或中西藥結合已經在臨床上得到普遍認可，我們將從DOP的病因病機、辨證論治、動物實驗及臨床研究等方面的研究進展進行綜述。

1病因病機

傳統中醫典籍中并無DOP記載，但從癥狀上看，和中醫理論中“消渴”合并“骨痿”類似。中醫藥治療DOP歷史悠久，朱麗華等[6]將本病歸于“消渴骨痿”范疇，并將本病病機分為腎精虧虛、胃強脾弱、肝郁和血凝4型。在中醫理論認為腎主骨，腎氣的盛衰決定著骨的強弱，因此認為DOP的病因病機是由于消渴陰虛內熱，耗氣傷腎，腎精虧乏，腎氣虧虛，氣虛失攝，腎精虛衰，則骨失所養，骨枯髓減，最終導致骨質枯槁、疏松脆弱無力發為“骨枯”“骨痿”等。大多數醫家認為腎虛是骨質疏松癥的病機關鍵[78]，黃菊和舒儀瓊[9]綜述相關中醫文獻，認為腎陰陽兩虛是DOP發病的主要機制。DOP的治療應根據患者病情變化，以溫陽滋陰固腎為主，輔以益氣活血、健脾祛痰、通絡止痛、壯骨強筋等其他療法。

張磊等[10]認為“虛”“瘀”是DOP患者的主要病機特點，其主要病機可以概括為脾腎兩虛和血瘀。陶樂維[11]綜合目前中醫關于DOP的文獻，認為其病機以臟腑失調為本，瘀血阻絡為標，尤以腎虛和血瘀為其突出病機。亦有研究認為DOP的病機主要是以脾腎虧虛為本，因虛致瘀為標，腎精虧虛則骨髓生化無源，脾虛則氣血乏源，先天之精無以充養，從而導致骨骼失養而痿弱無力[12]；而脾腎虧虛日久，溫煦推動功能下降，又可使血行緩慢，產生瘀血，進一步影響精微物質的輸布和骨骼的營養，骨骼失養，致使DOP的發生發展。而李富震等[13]的觀點為，其病機以腎、脾等臟腑之虛為根本，氣血紊亂、脈絡瘀滯導致痰瘀互結為標。唐建明[14]綜合各家觀點，結合“消渴”“骨痿”的發病機制，認為DOP的病機既有消渴的燥熱偏盛、陰津虧虛，又有骨痿的腎精虧虛、骨骼失養，同時兼有消渴病久入絡、血瘀阻滯的病機特點。另有研究表明，脾氣虛衰、脈絡瘀阻[15]，腎虛髓空[16]亦為DOP發生的重要病機?？傊?，其病機是以陰虛為本，燥熱、血瘀為標。

血瘀既是DOP的病理產物，也是加重DOP的主要病機之一。消渴病燥熱內盛，耗傷津液，津傷血燥，致瘀血形成。另消渴日久，損傷陽氣，血行不暢，致瘀血阻絡；或脾虛，血運無力致氣虛血瘀[17]。無論何種原因，消渴病患者只要瘀血狀態形成，就會造成經脈阻滯，精微失布，骨骼失養，而并發骨痿[18]。也就是說瘀血日久，影響到骨的營養及骨代謝的進行，導致骨質疏松癥的發生。

2辨證分型

目前，本病暫無統一的辨證分型，但分型的總體病機仍是以脾腎虧虛為本，瘀血阻絡為標。近幾年醫者們對本病進行了中醫證候分型的臨床研究，因為統一規范DOP的辨證分型診斷標準，是進一步提高中醫藥防治其臨床療效亟待解決的問題。

中醫界對DOP的辨證分型未完全達成共識，如李真和魏玉玲[19]認為DOP的主要病機特點為“瘀”和“虛”，根據此病機特點將DOP辨證分型為痰濕困脾、脾虛致瘀、腎虛及腎虛兼瘀型。蘇友新等[20]將DOP歸納為脾氣不足、腎虛髓虧及血行不暢3個主證，并將燥熱傷津、濕熱蘊結、肝血虧虛、腎陽虧虛歸為主證的兼夾證。夏木西卡瑪爾等[21]根據DOP患者的臨床癥狀以及體征等，辨證分型為：血行不暢型、脾胃虛弱型和腎虧髓虧型。隨著臨床路徑研究的深入，方朝暉等[22]制定了DOP常見的5種臨床證候：肝腎虧損、腎精不足、脾腎陽虛夾瘀、陰陽兩虛、氣滯血瘀證的中醫臨床路徑，促進中醫醫療行為的規范，減少中醫研究中的變異等作用。何斌[23]根據臨床診治經驗，將老年DOP分為腎精不足型與脾腎氣虛型。隨著臨床及實驗研究的深入，對DOP的分型也有了專家共識，中華中醫藥學會關于“糖尿病合并骨質疏松中醫診療標準”發表于2011年，本標準中將本病可分為肝腎虧虛證、陰陽俱虛證、氣滯血瘀證3型[24]。

3現代實驗及臨床研究

31單味中藥單味中藥對DOP的臨床及實驗研究主要有淫羊藿、熟地黃、女貞子、冬蟲夏草、覆盆子等及其提取物，這些主要是補腎壯骨中藥。臨床試驗研究表明，補腎壯骨中藥對于DOP的防治有確切療效，并以其不良反應相對較小，價格相對低廉，療效相對穩定持久而顯示出優勢。

藥理研究證實，淫羊藿提取液能通過多種途徑抑制破骨細胞的活性[25]，同時又促進成骨細胞的分化[26]，使骨形成增加。對于其機制研究，上調成骨細胞OPG基因表達，從而調節骨吸收，是淫羊藿防治骨質疏松癥的主要機制之一[27]。楊肖紅和張昆[28]以胰島素控制代謝和鈣劑、維生素D補充為基礎治療，觀察加用中藥淫羊藿對DOP療效的影響，觀察指標為糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c），骨保護素（Osteoprotegerin，OPG）、骨密度（Bone Mineral Density，BMD）等，結果證實中藥組疼痛緩解時間明顯減少，BMD明顯增加，推測其作用機制可能與淫羊藿抑制骨吸收有關。李永華等[29]觀察葛根素注射液對高糖培養成骨細胞的作用，結果發現高糖培養組成骨細胞增殖分化能力減弱，細胞數量及連接減少，堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）陽性率明顯低于正常組；而葛根素組上述觀察指標均較高糖組有明顯改善，從而證明高糖可影響成骨細胞的增殖分化，而葛根素對高糖導致的損害有一定的保護作用。進一步的動物實驗研究[30]，高血糖可破壞破骨與成骨活性的平衡，導致DOP的形成，葛根素干預能促進成骨細胞增殖和活化，同時抑制破骨細胞的活化，從而維持正常骨量和骨的生物學質量。

張勝昌等[31]研究紅景天苷干預DOP大鼠后，紅景天苷高劑量組、低劑量組較模型組血糖明顯下降，血清胰島素（Insulin，INS）、瘦素（Leptin，LP）及脛骨BMD均明顯升高，下丘腦神經肽含量明顯下降，從而證明紅景天苷可能通過促進INS分泌和提高其敏感性，從而促進血漿LP的分泌，刺激骨形成；在此研究中亦觀察到紅景天苷高劑量組血漿LP水平高于低劑量組，而下丘腦神經肽水平反而略高于低劑量組。由此推測，高劑量的紅景天苷可能通過加強血腦屏障的屏障作用，阻止LP進入下丘腦，部分解除了LP對下丘腦神經肽產生的抑制作用，從而對骨質疏松起治療作用。

有關滋陰補腎的中藥熟地黃的研究亦有較多報道，如陶怡等[32]用腹腔注射四氧嘧啶建立大鼠糖尿病模型，按血糖水平均勻分為7組，然后采用熟地黃及其不同配伍藥對治療后，證實熟地黃、熟地黃淫羊藿藥對能顯著增加糖尿病大鼠脛骨BMD，提高骨鈣、磷含量，能顯著增加糖尿病大鼠脛骨BMD，與西藥對照組比較無差異。張乃丹[33]首先通過動物體內藥效學研究，證實熟地黃具有顯著的抗DOP作用，并利用分子對接技術預測其抗DOP的活性成分和作用靶點，并發現其對高糖損傷成骨細胞的作用可通過調節BMP和IGF/IGF1R信號通路及促進βcatenin的積累，增加成骨細胞的增殖和分化。

其他中藥提取物的抗DOP作用亦有相關報道，如Choi等[34]研究覆盆子的提取物對實驗性DOP大鼠的作用，通過測定血糖及血清骨代謝標志物，組織病理、免疫組化、聚合酶鏈式反應及細胞培養等方法，表明覆盆子提取物可能通過同時改變破骨細胞和成骨細胞的活性來治療DOP的骨質流失，并且這些作用可能會部分受內源性大麻系統的影響。Qi等[35]研究冬蟲夏草的提取物蛹蟲草多肽對糖尿病大鼠的骨保護作用，經5周蛹蟲草多肽干預，研究證明，蛹蟲草多肽可以恢復循環血糖、HbA1c、INS以及骨堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶等骨代謝指標，并呈劑量依賴性。另外，這種治療可以部分逆轉糖尿病大鼠B細胞的死亡和減少總氧化狀態，提高糖尿病大鼠骨礦含量（Bone Mineral Content，BMC）和BMD。這些結果表明，蛹蟲草多肽可能在DOP起到保護作用。Li等[36]研究冬蟲夏草的提取物佛手柑內酯對DOP的作用及其機制，動物模型為高脂飲食構建的小鼠DOP模型和OPG基因敲除的小鼠模型，觀察組給予不同劑量的佛手柑內酯，運用酶聯免疫吸附試驗、實時熒光定量核酸擴增檢測系統、蛋白免疫印跡、免疫組化等手段對DOP相關的信號通路進行分析，結果表明，DOP激活PI3K/AKT，JNK/MAPK和NFκB信號通路，相關指標表達上升。同時，OPG基因敲除后更加促進這些通路的激活。相比之下，佛手柑內酯與OPG作用類似。佛手柑內酯抑制RANKLRANK信號通路傳導，并且抑制PI3K/AKT、JNK/MAPK和NFκB信號通路的激活，從而保護骨小梁結構和降低破骨分化。

32復方研究基于中醫的整體觀念及辨證施治理論，故國內學者對DOP的治療以復方較多，有關復方防治DOP臨床及實驗研究綜述如下。

臨床療效觀察方面的研究如下，如商學征等[37]觀察補腎通絡中藥對DOP患者骨密度的影響，研究表明，通過補腎通絡中藥治療可顯著改善DOP的臨床癥狀，提高骨密度，對DOP有確切的治療效果。季兵等[38]的研究對象包括對照組和觀察組各30例，對照組予以胰島素及強骨膠囊干預，觀察組在對照組治療的基礎上加用自擬補腎活血方，結果表明補腎活血方的中醫證候療效、總有效率、骨密度提高均優于對照組，同時血糖控制穩定、血脂降低，血液黏滯度明顯改善，說明其治療DOP有效。鞏振東和李翠娟[39]的研究，對照組及觀察組均給予糖尿病基礎治療、阿法骨化三醇及鈣爾奇，觀察組在其基礎上加服加味青娥丸治療DOP，2組臨床療效及治療前后HbA1c、Ca、P、尿Ca/Cr比較，觀察組明顯優于對照組，因而，加味青娥丸治療DOP具有較好療效。熊和平和金連寧[40]將DOP患者隨機分為2組，對照組予以降糖和碳酸鈣治療，觀察組在此基礎上加用自擬補腎活血方，療程均為6個月。雖然治療前后血Ca、P、ALP、HbA1c差異無統計學意義，但觀察組對腰椎BMD有明顯增加，說明補腎活血方對DOP有確切療效。但其機制均需進一步研究。

關于復方對DOP防治作用的實驗研究亦有較多報道，如王冠等[41]觀察三黃糖腎康顆粒對2型糖尿?。═2DM）大鼠骨組織腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）、白細胞介素6（Interleukin6，IL6）表達的影響，通過研究發現T2DM大鼠血清和骨組織TNFα、IL6表達增高，三黃糖腎康顆粒能夠降低血清和骨組織TNFα、IL6的表達，改善T2DM大鼠的炎性反應狀況。同時，三黃糖腎康還可能通過改善瘦素抵抗，直接或間接調節瘦素對骨代謝的影響，從而對T2DM并發骨質疏松癥起到治療作用[42]。許建國等[43]觀察補腎健脾活血湯對DOP模型大鼠骨代謝的影響，治療后中藥組可明顯降低血糖、血P、ALP水平，改善胰島素抵抗、增加BMD，與模型組比較，差異有統計學意義（P<001），與陽性藥物對照組比較，差異無統計學意義（P>005）。從而得出結論：補腎健脾活血湯對DOP大鼠有明顯的治療作用，療效等同于碳酸鈣與阿法骨化醇軟膠囊聯合用藥組。李兆楠和裴瑞霞[44]觀察六味地黃加味治療糖尿病合并骨質疏松癥肝腎陰虛型臨床療效，對60例DOP患者糖尿病合并骨質疏松癥進行隨機分組，每組各30例。觀察組用藥為六味地黃湯加味聯合碳酸鈣D3片，對照組單純碳酸鈣D3片治療。治療前后均檢測2組的空腹血糖及BMD，并觀察臨床療效及BMD改善情況，結果顯示觀察組有效率為9667%，對照組為7667%，觀察組優于對照組。從而得出結論：六味地黃丸有補腎健骨的作用。

近期的實驗研究亦對中藥復方防治DOP的作用及可能機制進行了研究，如王芳等[45]觀察黃芪散對糖尿病大鼠股骨和脛骨的影響，結果顯示黃芪散可改善糖尿病大鼠在骨試件所承受的外力、骨材料韌性、骨內在硬度、骨脆性等生物力學質保。骨形態計量學檢測顯示，黃芪散組的脛骨骨小梁面積百分數、跨度、數目等靜態參數以及標記周長百分數、骨礦化沉積率等動態參數均有明顯改善。從而得出結論，黃芪散可通過改善糖尿病大鼠股骨和脛骨質量，預防骨質疏松的發生。粟麟等[46]探討壯骨方對糖尿病大鼠骨質疏松進程的干預作用及其對血清胰島素樣生長因子（Insulinlike Growth Factors，IGF1）、TNFα水平的影響，大鼠分為空白組、模型組、二甲雙胍組及壯骨方高、中、低劑量6組，分別給予相應藥物灌胃12周。12周后測定各組大鼠全身骨密度，行脛骨干骺端病理切片測定骨計量參數，采用酶聯免疫吸附法測定各組血清IGF1、TNFα的水平。結果：模型組大鼠的骨密度、骨計量參數、血清IGFl水平均明顯下降，血清TNFα表達增高（P<001），而壯骨方各組均可提高血清IGF1水平，降低TNFα水平，防止BMD、骨形態計量學等參數下降，且呈劑量相關性，高劑量組作用優于對照組。說明壯骨方防治2型DOP的可能機制為通過降低血糖、升高血清IGF1、降低血清TNFα水平，促進骨形成、抑制骨吸收。

近年來DOP的發病機制、預防和治療等方面的研究取得了重大進展，中醫藥在防治DOP上的療效肯定，這已在近期的一個中藥治療DOP療效與安全性的系統評價中得到證實[47]，此Meta分析共納入8個RCT研究，698例患者。結果顯示，與對照組比較，中西藥聯合治療DOP在增加患者骨鈣素[MD=090，95%CI（022，157）]、腰椎骨密度[MD=002，95%CI（002，003）]、股骨頸骨密度[MD=003，95%CI（000，006）]、ward′s三角骨密度[MD=003，95%CI（00l，005）]方面差異均有統計學意義；但單純中藥組的腰椎骨密度與對照組比較，差異無統計學意義。在不良反應方面，尚未見中醫藥的嚴重不良反應報告。從而得出結論，中醫藥可以提高DOP患者骨密度、緩解骨痛。

目前對于中醫藥對DOP防治的研究仍較少，且大多比較淺顯，中醫藥DOP防治效果不明確。而且，更重要的是，現存的關于中醫藥防治DOP的研究，大多局限在某一個基因、某一個蛋白或某一條通路上，很少將這些基因、通路串聯起來，甚至和生物整體聯系起來進行分析。眾所周知，中醫學以整體觀念為其特色，中藥對疾病的治療往往也是多靶點的，因此若只是通過單獨去分析中藥對于某一個或某幾個蛋白或通路的作用來研究對疾病治療作用的機制，往往只能是以管窺豹。

通過前文所述，可以得出結論：一是DOP的發病原因仍不明確，但其發生與多因素相關，骨形成減少，骨吸收增加是其主要病理變化；二是中醫益氣養陰，滋腎壯骨法對于DOP具有明確療效，但作用機制不確定。

4展望

中藥治療有其自身的優勢，比如能夠從整體觀念出發來調節骨代謝，一方面減輕臨床癥狀，提高生命質量；另一方面可以提高BMD，改善骨的組織結構和提高骨質量，從而減少骨折的發生。但在目前的研究中仍存在不少問題：如DOP的中醫發病機制研究尚在起步階段，辨證分型和治療的標準尚需進一步完善和統一，需要高質量的多中心大樣本的隨機對照研究來驗證其療效優勢；缺少動物實驗方面的研究等。需進一步探索和歸納中醫藥對DOP病因、病機等的認識，使辨證分型、中醫治療能夠標準化與規范化，需大量的設計嚴密的臨床及動物實驗進一步觀察療效及探索其作用機制，使中醫藥在DOP的防治上發揮更大優勢。隨著現代生物學的發展，基因組學、蛋白質組學、代謝組學等系統生物學研究方法不斷興起，加之計算機、數學等學科的協助以及生物信息學的不斷發展和完善，給中醫藥研究帶來了新的思路和方法。

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（2017-08-31收稿責任編輯：楊覺雄）