甲基苯丙胺所致精神病性障礙與精神分裂癥患者工作記憶缺陷的比較研究

甘鴻，宋振華，許珮瑋，蘇杭，潘盈盈，趙敏,*，劉登堂,*

1．前言

物質濫用是世界性公害問題，據統計全球吸毒人數約為2.5億[1]，而且，近年來以甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）為代表的合成毒品濫用人數明顯增加，在我國MA已取代海洛因成為第一大毒品[2]。MA具有藥物依賴性、興奮性及導致幻覺妄想等精神病性癥狀的多種藥理活性[3,4]。甲基苯丙胺所致精神病性障礙（methamphetamine-associated psychosis，MAP）的臨床表現與精神分裂癥極為相似，如引起幻覺、被害妄想、關系妄想及認知功能損害等表現[5]，研究發現MA可增加皮層至黑質紋狀體以及中腦-邊緣系統的谷氨酸能神經遞質，增加中腦-皮質通路的多巴胺能神經遞質，而大腦皮層內過多的谷氨酸和多巴胺超過了γ-氨基丁酸的抑制作用，從而導致精神病性癥狀的出現[6]。

工作記憶(working memory，WM)作為高級認知功能的工作平臺，對日常生活具有重要意義，WM主要包括一個中央執行系統及兩個子系統，其中，中央執行系統具有執行控制、管理及更新等多種功能[7]。國內外研究發現MAP患者與精神分裂癥患者均存在明顯的WM缺陷，并且WM缺陷影響及預測著患者的功能預后[8]。然而，目前MAP患者與精神分裂癥患者工作記憶的比較研究較少，缺乏明確結論。Jacobs等應用可重復成套神經心理測驗評估了言語性工作記憶，結果發現MAP和精神分裂癥患者的言語性WM缺損程度相似，而Chen 等[10]應用簡明精神分裂癥認知評估測驗評估言語性工作記憶，結果發現MAP患者的言語性WM要優于精神分裂癥患者。本研究擬以MAP患者及精神分裂癥患者作為研究對象，應用n-back任務評估工作記憶的中央執行系統，預期明確MAP患者和精神分裂癥患者的工作記憶（尤其中央執行系統）缺損的程度，以及WM缺損與臨床特征的相關性。

2．對象與方法

2.1 研究對象

既往研究發現MAP患者的認知功能存有明顯的性別差異，并且物質濫用患者中以男性居多[11]，故本研究僅選擇男性患者作為研究對象。

2.1.1 甲基苯丙胺所致精神病性障礙（MAP）組

本組研究對象均來自于2016年上海市強制戒毒所的在押戒毒人員。入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision,DSM-IV-TR）中甲基苯丙胺所致精神病性障礙的診斷標準；(2)經國際神經精神訪談（the MINI-International Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I）6.0訪談不符合任何其他精神疾病的臨床診斷；(3)年齡為18～45歲；(4)漢族，視力或矯正視力正常；(5)除了甲基苯胺外無其它物質濫用史；(6)入組時至少戒斷24小時，避免苯丙胺中毒效應；(7)獲本人或監護人的知情同意。排除標準：腦器質性疾病、嚴重軀體疾病、6個月內曾接受電休克治療者，以及興奮激越、消極自殺等不合作或存在風險的患者。

2.1.2 精神分裂癥（SCZ）組

本組研究對象均來自于2014-2016年上海市精神衛生中心的住院患者。入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版修訂版（DSM-IV-TR）中精神分裂癥的診斷標準，(2)經MINI 6.0訪談不符合任何其他精神疾病的臨床診斷；(3)年齡為18～45歲；(4)漢族，視力或矯正視力正常；(5)獲本人或監護人的知情同意。排除標準：腦器質性疾病、嚴重軀體疾病、使用過精神活性物質者、6個月內曾接受電休克治療者，以及興奮激越、消極自殺等不合作或存在風險的患者。

本研究招募了30例MAP患者，其中2例患者因合并甲基苯丙胺以外其他物質濫用史（一例合并海洛因濫用史，一例合并大麻濫用史）被剔除該研究。并且共招募了30例精神分裂癥患者，其中兩例拒絕完成n-back任務范式。圖1顯示了本研究入組及評估病人的流程。

圖1．研究流程圖

2.2 研究方法

2.2.1 精神癥狀評定

應用陽性與陰性癥狀量表[12]（Positive And Negative Syndrome Scale, PANSS）中的陽性量表評估患者的精神癥狀及其嚴重程度，陽性量表主要包括7個條目：P1妄想，P2概念紊亂，P3幻覺行為，P4興奮，P5夸大，P6猜疑/被害，P7敵對性，每個條目均采用1～7分評定，總分的理論范圍為7-49分。其中文版有較好的信、效度，適用于精神分裂癥癥狀的量化評估[13]。 應用臨床總體印象量表[14]（Clinical Global Impression，CGI-S）評定患者的疾病嚴重程度及其社會功能，采用0～7分評定：(0)無病，(1)基本無病，(2)極輕，(3)輕度，(4)中度，(5)偏重，(6)重度，(7)極重度。

2.2.2 渴求評估

以視覺模擬評分法[15]（visual analog scales ,VAS）評估MAP患者對MA的渴求程度，具體方法：使用一條長100mm的直線，0 mm處表示完全沒有渴求，100 mm處代表最強渴求，要求被試在直線上標出能代表自己當前渴求程度的位置，而被試標記點到0 mm之間的距離代表了MAP患者的渴求程度。

2.2.3 工作記憶評估

本研究應用基于語言材料的n-back任務測評被試對激活信息的管理、更新及執行控制能力。n-back任務被認為是測評工作記憶的經典范式[16]，n分別等于0，1或2，n=0時，要求被試僅對當前任務作出反應，有學者認為主要反映了被試的集中注意能力[17]；n=1時，要求被試將當前任務與相鄰的前一個任務進行比較，判斷兩者是否一致（匹配或不匹配），并分別按不同鍵進行反應；n=2時，要求被試將當前任務與間隔的前一個任務進行比較，同樣需要判斷兩者是否一致，并分別按不同的反應鍵進行反應。

本研究應用Eprime 2.0編寫實驗程序，選用8個大寫輔音字母（C，H，K，M，P，S，V和X）作為刺激材料。試驗開始時首先呈現中央注視點“+”500 ms，然后屏幕中央呈現刺激（即上述8個輔音字母中的任一個），被試按鍵反應后刺激消失，如果被試反應時間超過3000 ms則刺激自動消失（即最長反應時<3000 ms）?？傇囼灤螖禐?0次，其中匹配試驗比例為30%，主要結果指標是匹配試驗正確反應的正確率（%）。每次實驗前至少有10次練習實驗，要求被試充分理解試驗目的及過程，針對某些患者可以增加練習試驗次數直至患者完全理解。圖2顯示了n=2的工作記憶任務示意圖。

2.3 統計方法

應用SPSS 19.0軟件進行統計處理和數據分析。采用獨立樣本t檢驗對兩組的人口學及臨床特性進行比較。應用2*3重復測量方差分析對n-back數據進行處理，其中組間變量為組別（MAP組及精神分裂癥組），2個水平；組內變量為記憶負荷n（n分別為0，1及2)，3個水平。有學者認為當n=0時，任務比較簡單，僅要求被試對當前任務進行反應，主要反映被試的集中注意能力，而記憶負荷極小[17]，因此，該研究進一步將n-back任務成績轉換為標準分數，即Zn-back，而Zwm=（Z1-back+Z2-back）揭示了被試的工作記憶能力，應用協方差分析比較兩組工作記憶的差異。此外，采用相關分析的方法分析了工作記憶與人口學及臨床特性的相關性。所有統計檢驗均采取雙側檢驗，以p<0.05為差異有統計學意義。

圖2．n-back任務測試圖(n=2)

3．結果

3.1 MAP患者與精神分裂癥患者人口學及臨床特征的比較

表1顯示了MAP患者及精神分裂癥患者的人口學資料及臨床特征。兩組被試均為男性，年齡和教育程度的組間差異均無顯著性。MAP組與及精神分裂癥組的PANSS陽性量表分分別為14.32（4.21）及19.50（5.47）分，CGI疾病嚴重程度分分別為4.29（0.71）及4.79（0.92）分，兩者的組間差異均有顯著性，揭示精神分裂癥的幻覺妄想等陽性癥狀分數高于MAP患者。

3.2 MAP患者與精神分裂癥患者工作記憶的比較

對n-back數據進行重復測驗方差分析，結果顯示：組間變量（組別）的主效應顯著，F=14.56，p<0.001；組內變量（n）的主效應顯著，F=116.38，p<0.001；并且，組間變量與組內變量的交互作用亦顯著，F=9.45，p<0.001（詳見表2），結果提示MAP組的n-back任務正確率高于精神分裂癥組，且與n-back任務負荷有交互作用。

經Z轉換后，以Z0-back作為協變量進行協方差分析，結果MAP患者及精神分裂癥患者的Zwm（Z1-back+Z2-back）分別為0.91（0.77）和-0.91（2.11），組間差異有統計學意義（F=19.25，p<0.001），結果提示MAP組的工作記憶成績優于精神分裂癥組。

3.3 MAP患者及精神分裂癥患者工作記憶缺陷與臨床特征的相關性

分別以Zwm（Z1-back+Z2-back）作為因變量，以人口學資料及臨床特征作為自變量進行相關分析，結果無論是MAP患者，還是精神分裂癥患者，均未發現有統計學意義的指標，提示MAP患者及精神分裂癥患者的工作記憶缺陷與上述人口學或臨床特征之間相關性不顯著。

4．討論

4.1 主要發現

本研究通過比較研究MAP患者和精神分裂癥患者工作記憶能力，發現兩組間的工作記憶存在顯著性差異，并且控制注意力因素影響后這種顯著性差異仍然存在，這提示MAP患者的工作記憶能力（尤其是中央執行功能）要顯著優于精神分裂癥患者。Chen 等[10]的研究也得出類似的結果，他們應用簡明精神分裂癥認知評估量表評估精神分裂癥和MAP患者的認知功能，結果發現MAP的工作記憶能力是顯著優于精神分裂癥患者的。但是Jacobs等[9]應用可重復成套神經心理狀態測驗評估MAP和精神分裂癥患者的工作記憶狀態，結果卻發現MAP和精神分裂癥患者有著相似程度的功能損傷，Jacobs認為其研究的樣本量較少（僅19例精神分裂癥患者，20例MAP患者），兩組被試年齡和種族的不匹配，所用的認知功能測試工具敏感性不高這些可能的相關因素導致了陰性結果。所以，就目前研究結果來看，我們認為MAP患者對激活信息的管理、更新及執行控制能力優于精神分裂癥患者。

工作記憶對患者的治療療效及功能預后都有著重要影響。一篇納入34項研究的系統綜述發現精神障礙患者的工作記憶能力對其社會功能和癥狀康復有著積極影響，即工作記憶能力越好，其治療效果越好，功能預后及社會功能恢復也越好[18]。甚至有學者認為認知功能可作為精神障礙患者預后判斷的生物學標記[19]。所以MAP患者和精神分裂癥患者不同的工作記憶缺陷可能會給治療療效與功能預后帶來不同的影響，在今后的治療中應更加重視工作記憶的鍛煉及康復治療。

表1．MAP患者與精神分裂癥患者人口學資料及臨床特征的比較

表2．MAP組和SCZ組n-back正確率比較

表3．MAP組和SCZ組Z分數比較

本研究是基于語言材料編制的n-back任務評估被試的工作記憶，而目前普遍認為頂葉（緣上回)是語音工作記憶的重要腦區，該腦區的損失可導致患者聽覺-言語記憶廣度降低，患者無法在工作記憶中保持詞串[7]。Ezzatpanah等[20]發現相對于MAP患者，精神分裂癥患者在視覺搜索任務得分更低，而該任務也是主要與頂葉的功能相關。所以，精神分裂癥患者頂葉的損傷比MAP患者更加嚴重是本研究結果的一個可能基礎機制。雖然目前尚無直接證據證實該結論，但是針對精神分裂癥患者的研究發現其腦區在頂葉的損傷是顯著的[21]，而MAP患者的腦區損傷主要在中腦皮質通路和額葉紋狀體系統[6,22]，有報道稱MA成癮者在紋狀體[23-25]和前額葉皮質[26]存在著更低的多巴胺轉運蛋白水平，而且結構腦影像學研究也發現苯丙胺濫用導致患者腦內顳葉、枕葉、額葉及島葉灰質體積的顯著減少，其中額葉灰質體積減少最為常見[27]。但是鮮有報道MA成癮者大腦頂葉的功能受損，并且Eisch and Marshall在動物實驗中發現老鼠紋狀體的神經受損和頂葉細胞的神經受損的機制可能存在差異[28]。所以MAP患者和精神分裂癥患者的不同的腦區受損可能是其認知功能存在差異的一個重要原因，但是仍需要更直接的證據去證實，比如MAP患者和精神分裂癥患者腦影像學的對比研究。

MAP患者工作記憶缺陷與人口學資料的相關分析未發現有統計學意義的指標，這和既往研究是存在差異的，Salo等[22]研究發現MA依賴患者在戒斷早期即有認知功能損害，隨著戒斷時間的增長，其認知功能可逐漸改善。此外，彌散張量成像（DTI）研究發現MA可影響腦內白質及纖維束的神經傳導[29]，導致右前額白質、雙側放射冠、胼胝體膝部及海馬等多個部位的FA值降低，并且額葉白質的ADC值與MA濫用時間呈正相關[30]。MAP的靜息態fMRI研究也有類似發現[31,32]。這些研究結果提示MAP患者的認知功能缺損程度可能與其戒斷時間具有相關性，但是本研究并未得出類似的結果，這可能有多方面的原因。結合本研究入組病人的資料特性，我們發現主要的原因可能是入組病人的戒斷時間都比較集中（主要是在2-4個月之間），而Salo研究的MA成癮者戒斷最長時間達一年以上，所以仍需要更多的研究人群或者縱向研究來明確其中相關性。此外，本研究的樣本量較少，得出的陰性結果可能是因為II類錯誤，所以還需要不斷得重復試驗以得到真實的結果。

目前普遍認為精神分裂癥患者的認知功能障礙是原發的，可能在精神分裂癥的潛伏期或早期就已發生[33]，在某種程度上是相對獨立于陽性癥狀、陰性癥狀以外的精神病理類型[34]。本研究的結果也支持該結論。同時，本研究結果也提示MAP患者的認知功能損害也可能是相對獨立的一個臨床癥狀，這與Salo等[35]人的研究結果類似，他們應用Stroop試驗評估被試注意選擇能力，應用PANSS量表評估被試精神癥狀，在相關性分析中并未得到有意義的結果。但也有研究發現MA依賴者的認知缺陷與焦慮抑郁[36]或者陰性癥狀[10]的嚴重程度有相關性。目前MA依賴者認知功能與臨床特性的相關性研究較少，缺乏明確結論。本研究所得的陰性結果也可能與臨床癥狀評估項目較少，一些可能存在的相關性在考慮之外有關，所以仍需要更多更完善的試驗來驗證。

4.2 研究局限性

本研究存在一定的局限性。雖然本研究采用的n-back任務是測評工作記憶的經典范式，但是目前有多種評估工作記憶的范式或量表，仍有必要進一步多種評估工具共同評估患者的工作記憶能力，以使研究結果更加可靠。本研究僅為橫斷面研究，未有縱向隨訪，不能更全面的比較處于不同時期的被試的工作記憶能力來判斷戒斷者的認知功能的動態變化。而且本次研究樣本很小，每組僅有28名被試，因此一些陰性結果（即不能鑒別出兩組的差異）可能是因為II類錯誤。所以仍需要更大樣本量、更詳細的隨訪研究來驗證本研究的結果。

4.3 研究意義

工作記憶作為高級認知功能的工作平臺，它代表一種容量有限的，在短時間內保存信息（維持），并對這些信息進行心理處理（操作）的過程，對日常生活具有重要意義。WM主要包括一個中央執行系統及兩個子系統，其中中央執行系統具有執行控制、管理及更新等多種功能[7]。國內外研究發現MAP患者與精神分裂癥患者均存在明顯的WM缺陷[8]。然而，目前MAP患者與精神分裂癥患者工作記憶的比較研究較少，缺乏明確結論。本研究采用神經心理測驗范式（n-back任務）檢測被試的工作記憶能力，明確MAP患者和精神分裂癥患者的工作記憶（尤其中央執行系統）功能缺損的程度，以及WM缺損與臨床特征的相關性。

資金來源

上海市精神衛生中心國際合作項目(International Collaborative Foundation of Shanghai Mental Health Center)（2015-YJGJ-02），上海市衛生系統重要疾病聯合攻關重點項目(Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission) （2014ZYJB0002）．國 家自然科學基金（National Natural Science Foundation of China）（81771436），國家自然科學基金（National Natural Science Foundation of China）（81371479），上海市精神衛生中心早期精神病性障礙科(Early Psychosis Program of Shanghai Mental Health Center)（2013-YJTSZK-05），及上海市重性精神病重點實驗室（Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders）(13dz2260500)。

利益沖突

本研究無利益沖突。

知情同意

本研究所有受試者均簽署知情同意書。

倫理審批

本研究得到上海市精神衛生中心倫理委員會批準（倫理委員會批件號：2016-33）。

作者貢獻

劉登堂、趙敏參與整個研究的設計，論文的修改及最后的定稿；甘鴻、許珮瑋、蘇杭招募被試，并進行臨床癥狀及認知評估，許珮瑋、潘盈盈錄入數據，甘鴻、宋振華對數據進行統計分析，完成初稿。所有的作者閱讀并通過了原稿的最終版本。