首發精神分裂癥患者的認知功能與腦灰質體積的相關研究

張馨月，姚晶晶，呂一丁，趙曉鑫，李元，隋毓秀,* ，戴志萍,*

1．背景

精神分裂癥的臨床特征復雜而迥異，其中認知功能下降是精神分裂癥普遍持續存在的核心癥狀之一[1,2]。主要涉及注意、執行功能、工作記憶、抽象思維和信息整合等方面，其嚴重程度與患者社會功能恢復密切相關，但認知障礙的神經影像生理學等機理尚不明確。目前一致性觀點認為精神分裂癥患者存在腦結構異常。相關影像學研究很多，但因為病程、年齡、藥物等對腦結構的影響，結果不一[21,23,25,29]。既然認知功能障礙在疾病早期既已存在，是其素質性因素，對精神分裂癥早期的影像學數據進行研究，有利于從初始階段了解該病的生物學基礎，辨明是其發病原因還是疾病使然。我們選用首發未服藥精神分裂癥住院患者作為研究對象，評估神經認知和社會認知兩方面，同時，采用基于體素的形態學（voxel based morphometry，VBM）方法探究腦區灰質體積的改變，以期幫助闡明認知損害的精神分裂癥患者的大腦結構與疾病的關系，為進一步探討精神分裂癥可能的神經病理機制及臨床治療提供科學依據。

2．對象和方法

2.1 研究對象

病例組：來自2014年2月至2015年5月于南京醫科大學附屬腦科醫院精神科的住院患者。入組標準：(1)符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第4版（DSM-4）中精神分裂癥的診斷標準，通過定式臨床晤談（SCID）確定診斷；(2)首次發病，病程<2年，既往無抗精神病藥物及物理治療史；(3)漢族，右利手；(4)年齡18-44歲；(5)受教育年限≥9年，能理解和閱讀漢語；(6)明確了解研究內容，自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。排除標準：(1)患過神經系統疾病及重大軀體疾病者；(2)精神發育遲滯和癡呆等智力障礙者；(3)有頭部外傷史、癲癇發作史、色弱色盲者；(4)孕婦及哺乳期婦女；(5)既往或現在有毒品依賴或藥物濫用史者；(6)磁共振禁忌者。

對照組：招募與病例組性別、年齡、受教育程度相匹配的健康志愿者（對照組），入組標準：除符合上述(3)漢族，右利手；(4)年齡18-44歲；(5)受教育年限≥9年，能理解和閱讀漢語；(6)明確了解研究內容，自愿參加本試驗，并簽署知情同意書的標準，入組成員均無神經精神病史及家族精神疾病史；未經歷過重大精神創傷，排除標準同病例組。

對于2014年2月至2015年5月精神科入院患者總例數1315例，根據診斷標準及上述入排標準進行排除病例1272例，入組病例43例。因為神經認知數據采集不全排除6例，最終病例組37例（男25例，女12例），對照組30例（男17例，女13例）納入神經認知測驗研究，其中病例組年齡的平均值（標準差）為23.49（4.81）歲，受教育程度為9-17年，平均值（標準差）為12.38（2.66）年；對照組年齡的平均值（標準差）為22.10（3.53）歲，受教育程度9-17年，平均值（標準差）為13.90（2.78）年。在進行面孔情緒認知任務的測試時，由于被測試者的面孔情緒認知測試數據不全及脫落11例，最終納入面孔情緒認知測驗分析的病例組為32例，對照組29例。病例組和對照組的人口學資料及臨床特征等詳細信息見表1，兩組在年齡、性別和受教育程度的差異無統計學意義（p>0.05）。本研究已經南京醫科大學附屬南京腦科醫院醫學倫理委員會批準。

2.2 方法

臨床評定：(1)精神癥狀評定：診斷和量表評估均由于2名10年以上工作經驗的主治醫師進行。入組第一天，采用具有較好的信度和效度[3,4]的陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS）[5]對患者的臨床癥狀進行評定；(2)神經認知評估方法：入組第二天完成畫鐘測試、連線測試、數字廣度測試、聽覺詞語測試、威斯康星卡片分類測驗、言語流暢性測試、語義相似性測驗、斯特魯色詞測驗，并進行計分和計算。(3)面孔情緒識別評估：入組第一天或第二天完成面孔情緒認知測試，采用黃佳等[6]研究設計的面孔情緒識別測試：此面孔情緒分類識別范式采用的圖片由5個水平的面孔情緒構成：水平1代表的情緒為100%愉悅和0%憤怒；水平2代表的情緒為75%愉悅和25%憤怒；水平3代表的情緒為50%愉悅和50%憤怒；水平4代表的情緒為25%愉悅和75%憤怒；水平5代表的情緒為0%愉悅和1000%憤怒（如圖1所示），要求指出屏幕的面孔情緒是高興或是生氣，并盡可能要求被測試者快速進行反應，圖片隨機呈現，最后計算每種表情的正確識別個數、正確率及耗時。對于面孔情緒認知數據的處理，我們采用了Pollak和Krislter[7]在一項研究中所用的方法分析面孔情緒認知數據。該方法是對每個被測試者的面孔情緒認知數據通過邏輯函數曲線擬合方程進行處理，從而得出每個被試面孔情緒識別的分類轉換點和轉換斜率，進而比較兩組間這兩個參數的差異。為了獲得更可靠的結果，對于分類邊界值我們通過計算對應p=0.05的信號值來評估。分類轉換點代表了邏輯曲線上的一點，該點代表被試者對面孔情緒的識別由一種情緒轉換為另一種情緒，即為識別愉悅和憤怒的分界點。轉換斜率則代表情緒轉換時的突然性，轉換斜率的值越大，表明愉悅情緒轉到憤怒情緒越明晰突然；轉換斜率的值越小，表明愉悅情緒轉到憤怒情緒越模棱兩可。擬合方程如下：

表1．首發精神分裂癥患者和健康對照組的人口學資料、臨床特征及情緒面孔認知測驗的比較

P是識別的概率，x代表信號強度，e代表指數函數，估計四個參數：α是函數中點，1/b是斜率，c和d分別代表上、下漸近線。

(4)磁共振數據的采集及分析處理：明確診斷的精神分裂癥患者入組后3日內完成磁共振數據的采集，影像數據的采集均在南京醫科大學附屬南京腦科醫院的放射科磁共振室，由一位經驗豐富的放射科專業技術人員完成，所有被測試者均采用3.0 T的超導磁共振掃描儀（SIEMENS 3T VERO）磁共振成像儀器（西門子，德國），標準頭線圈接收信號。掃描時，被測試者仰臥，要求用配套泡沫墊固定受試者頭部，橡皮塞塞住雙耳以減少噪音，保持全身不動，保持清醒放松、閉目休息，避免思考問題。首先采集T1結構像，未發現異常形態者進入后續掃描序列。三維結構MRI圖像采用梯度回波的平面成像序列，掃描參數為：脈沖重復時間=2530 ms，回波時間=2.3 ms，翻轉角7°，矩陣=256 × 256，層厚1 mm，間隔0.5 mm，共掃描192層，掃描時間為5 min 53 s。結構磁共振數據的分析和處理是基于matlab軟件和SPM8軟件進行的，預處理是采用SPM下的子工具VBM8軟件，通過去除前10個時間點的圖像、時間層校正、頭動校正、空間標準化、分割、調定和以半高全寬6 mm進行數據平滑等步驟，得到腦灰質的圖像，即代表腦灰質體積。完成平滑的圖像進行腦灰質的比較和分析。利用rest軟件下的功能模塊對兩組的影像學數據進行雙樣本t檢驗以比較兩組之間腦灰質體積差異，采用基于體素的相關分析探究病例組的影像學數據與其認知測試評分的相關關系，以年齡、性別、受教育程度作為協變量，控制其潛在混雜效應，均采用Alphasim多重校正（p<0.05），具體分析將在結果中呈現。

2.3 統計學方法

病例組與對照組的人口學資料、面孔情緒認知測試數據及神經認知測試結果數據，均采用SPSS 19.0軟件進行數據分析處理，對于分類資料才用Pearson卡方檢驗，滿足正態分布的連續性資料采用獨立樣本t檢驗，數值均以平均值（標準差）表示，所有統計檢驗均采用雙側檢驗，以p<0.05為差異有統計學意義。

圖1．研究流程圖

3．結果

3.1 臨床特征和認知功能分析

神經認知測驗比較：37例病例組年齡的平均值（標準差）為23.49（4.81）歲，受教育程度為9-17年，平均值（標準差）為12.38（2.66）年；30例對照組年齡的平均值（標準差）為22.10（3.53）歲，受教育程度9-17年，平均值（標準差）為13.90（2.78）年。兩組在年齡（p=0.192，t=-1.32）、性別（x2=0.84，p=0.359）和受教育程度（t=2.28，p=0.260，）均無統計學差異。兩組間神經認知測驗結果均為正態分布，在連線測試，數字廣度測驗的順序、倒序、總分，聽覺詞語測驗，威斯康星卡片分類測驗回答的回答個數、分類數、正確數、正確率，言語流暢性測驗，語義相似性測驗，斯特魯色詞測驗反應時間中，兩組間的差異有統計學意義，其中連線測試、威斯康星卡片分類測驗中的回答個數、斯特魯色詞測驗中的反應時間，病例組成績高于對照組，其余測驗成績病例組均低于對照組（詳見表2）。

面孔情緒認知任務比較：由于被試者數據的脫落，參加面孔情緒認知任務的測試的病例組32例（男22例，女10例），年齡的平均值（標準差）為22.7（4.0）歲；受教育程度為9-17年，平均值（標準差）為13.1（2.4）年；對照組29例（男17例，女12例），年齡的平均值（標準差）為22.1（3.6）歲；受教育程度9-17年，平均值（標準差）為13.8（2.8）年。兩組間在年齡（t=-0.72, p=0.550）、性別（x2=0.68，p=0.411）和受教育程度（t=1.20, p=0.263）均無統計學意義。通過建立擬合方程，分別得出每位被試者的分類轉換點和轉換斜率。結果顯示病例組面孔情緒認知任務分類轉換點（Shift point）的平均分（標準差）為3.1（0.4），對照組面孔情緒認知任務分類轉換點的平均分（標準差）為2.9（0.4），二者之間無統計學意義（t=-1.95,p=0.056，）；病例組面孔情緒認知任務測試斜率（Slope）的平均分（標準差）為0.2（0.04），對照組面孔情緒認知任務測試斜率的平均分（標準差）為0.1（0.02），二者之間有統計學意義（t=-2.05, p=0.045）。

表2．首發精神分裂癥患者組與健康對照組間神經認知測驗成績的比較

病例組PANSS量表評分：病例組陽性癥狀量表總分平均26.2（4.6）分，陰性癥狀量表總分的平均分（標準差）為25.6（7.4）分，一般精神病性量表總分的平均分（標準差）為52.4（10.0）分，陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分的平均分（標準差）為104.3（17.8）（詳見表1）。

3.2 影像學數據分析

對兩組的影像學數據進行全腦灰質體積差異分析（Alphasim校正）后發現，病例組較對照組的左側額上回（t=4.41）的灰質體積增加，左側枕下回（t=-4.27）、舌回（t=-4.55）、小腦上部（t=-3.54）灰質體積減少（見表3、圖2）。

3.3 認知數據相關分析

神經認知與腦灰質體積：病例組的腦影像學數據與其各項神經認知測驗分數做基于體素的相關分析，以年齡、性別、受教育程度做協變量，發現神經認知功能測驗中的斯特魯色詞測驗中的卡片C正確反應個數的測驗分數與左背外側額上回（r=-0.38），右背外側額上回（r=-0.45），左內側額上回（r=-0.50），右內側額上回（r=-0.62），右側額中回（r=-0.54）成負相關，差異有統計學意義（p=0.050，Alphasim校正）（見表4、圖3）。其余各項認知測驗的分數與腦灰質影像學數據的相關分析均未得出有統計學意義的結果。

情緒認知與腦灰質體積：病例組的面孔情緒認知測驗的轉換斜率分數做基于體素的相關分析，以年齡、性別、受教育程度做協變量， 發現與右側顳上回（r=0.46）、右側顳中回（r=0.60），左側顳中回（r=0.75）、左側顳下回（r=0.43）和左側梭狀回（r=0.48）成正相關，且差異有統計學意義（Alphasim校正）（見表5，圖4）。而分類轉換點與影像學數據的相關分析未發現有意義的統計數據結果。

表3．首發精神分裂癥患者組與健康對照組全腦灰質體積差異腦區

圖2．面孔情緒識別范式

表4．首發精神分裂癥患者組Stroop色-詞測驗卡片C正確反應個數負相關腦區

圖3．首發精神分裂癥患者與健康對照組的人的全腦灰質體積差異腦區

表5．首發精神分裂癥患者組面孔情緒認知任務測驗的正相關腦區

圖4．首發精神分裂癥患者組斯特魯色詞測驗卡片C正確個數負相關腦區

圖5．首發精神分裂癥患者組面孔情緒認知任務測驗的正相關腦區

4．討論

4.1 主要發現

本研究采用首發未服藥的18-44歲的精神分裂癥住院患者，規避了長期病程及服藥對腦結構的損害、年齡對神經系統發育及退化的影響。結果發現在神經認知測驗和面孔情緒認知任務測試中，病例組的測驗成績低于對照組，初步提示首發精神分裂癥患者的神經認知功能和面孔情緒認知功能廣泛存在損害。對首發精神分裂癥患者的核磁共振數據和對照組進行對比分析及與其認知測驗進行相關分析發現，灰質體積異常腦區主要位于額葉、枕葉和小腦上部，這些腦區域可能是認知功能障礙的腦結構和功能基礎。

與既往研究提示慢性精神分裂癥患者額葉的灰質減小不同[19]，我們發現首發精神分裂癥患者的額葉灰質體積增大?？赡艿慕忉屖鞘装l未用藥的精神分裂癥患者尚處于疾病早期，額葉灰質體積代償性增加。且其它相關研究亦提示額葉灰質體積的變化與精神分裂癥的病期發展變化有一定相關[20]。研究中我們未發現顳葉體積的改變。既往文獻提示精神分裂癥患者存在包括顳葉在內的腦部灰質體積的減少，且與遺傳因素有關，不同起病年齡顳葉結構的改變有較大差異[21]。本研究對象起病年齡存在差異，且并未根據家族史分組，這些因素均可能造成結果的不一致。另外也有薈萃分析[22]指出顳葉區域的灰質改變與精神病性癥狀的嚴重程度相關，隨著病期的延長、癥狀的加重，顳葉腦區的明顯異?？赡懿艜霈F。而且首發精神分裂癥患者相對慢性患者而言，腦灰質改變較為局限，灰質受損受病程的長短的影響，這也可能是影像學分析結果未有顯著差異的可能原因之一[23,24]。本研究結果提示小腦區域腦灰質體積減少，與既往關于灰質體積的薈萃分析結果一致[25]。小腦區域不僅是單純與運動有關的區域，亦參與感知覺和思維活動，其功能障礙可能代表精神癥狀中認知障礙的一個基本方面，是導致在精神分裂癥患者中觀察到的多種癥狀和認知功能障礙的多樣性的一個可能原因[26]。且目前神經解剖也已證實小腦通過皮層-小腦-丘腦-皮層環路連接大腦皮層的多個區域，研究也已證實小腦通過丘腦形成前饋環路，通過腦橋形成反饋環路[19]，參與調節個體的認知和情感處理。首發精神分裂癥患者的小腦上部區域灰質體積減少提示發病初期認知及情感方面的功能均已下降，導致出現面孔情緒認知障礙。枕葉區域的功能主要是視覺處理、語言動作感覺和抽象概念等方面，此區域出現結構異常，提示精神分裂癥患者的記憶功能、抽象思維等方面的認知功能下降。我們的研究結果提示該部分灰質體積減少，與既往研究一致，提示精神分裂癥患者的左側枕葉皮質區域結構和功能紊亂[27]。

對社會認知的研究主要包括三個方面，情緒認知、心理理論和歸因偏差。而情緒認知需要通過他人的面部表情、聲音變化等來辨別他人情緒。而且有研究[8,9]發現情緒認知障礙在發病前既已存在，更接近精神分裂癥的生物學病因本質，人面孔包含大量的個人信息和社會交往信息，對面部表情的識別及加工處理更是情緒認知的基礎。精神分裂癥患者對他人情感表達的面孔情緒識別功能下降，不能精確的識別從而易誤解他人的意圖，從而出現社會功能的異常。因此精神分裂癥患者社會功能的決定因素就是對于面孔情緒的加工和感知，是社會認知能力的核心部分之一[15]。本研究通過面孔情緒認知任務的測驗來分析評估精神分裂癥患者的社會認知功能情況，結果發現病例組與對照組的分類轉換點（Shift point）間的差異無統計學意義，提示首發精神分裂癥患者對于喜悅和憤怒兩種不同面孔情緒的認知能力未明顯受損，即對正性和負性兩種類別的情感體驗能力無明顯減退，在面對憤怒和高興兩種情緒面孔時能夠完全辨別清楚。但我們對測驗結果按照情緒梯度分類別分析[16]后發現，在面對由高興到憤怒的情緒等梯度改變的面孔時，患者有將正性即喜悅情緒更多的識別為負性即憤怒的趨勢，表明患者更容易對他人的正性行為歸于負面的理解，而造成對他人和社會產生錯誤的理解，進而產生被害妄想等精神病性癥狀，進一步的證實將在今后的研究增加樣本量完成。病例組轉換斜率（Slope）明顯高于對照組，具有統計學意義的差異提示病例組對于識別面孔情緒的轉換過于突然，當高興情緒等梯度變化到中性情緒再到憤怒情緒時，患者對這種情緒識別的轉換較對照組更突兀，換言之，患者對于模糊情緒面孔的精確識別能力下降，在面對負面情緒面孔時，更多的將注意力避免這種刺激，愿意將其歸為正性情緒，但當負面刺激累計到一定的度時，患者無法規避負面刺激時候，才認為是負面情緒，造成在面對連續情緒的識別過程中轉換過于突然。面孔情緒的精確識別異常是社會認知功能下降的重要方面，當患者不能正確的認識所面對的面孔情緒時，隨之而來的社會認知功能及適應能力的減退。如同既往研究指出的精神分裂癥患者會避免注意到負面情緒的刺激[17]，提示患者在日常社會交流中，面對負面情緒時的應變功能下降，預測患者的社會適應功能亦下降[18]。將患者的面孔情緒認知任務測驗數據與患者的腦影像學數據做相關分析時，發現與轉換斜率成正相關的灰質異常腦區為右側顳上回、顳中回，左側顳中回、顳下回和梭狀回。多個腦區的受損提示腦區之間的共同作用進行識別、編碼和處理情緒面孔認知，尤其顳葉灰質體積異常提示顳葉是情緒認知障礙的重要結構異?；A。有研究指出梭狀回參與處理和編碼面孔[29]，提示我們首發精神分裂癥患者早期腦部的顳葉和梭狀回灰質的改變可能與患者情緒面孔識別能力下降有關，灰質改變越明顯，可能受損越嚴重。另外既往研究指出前額葉皮質系統改變可能是導致患者處理面部表情困難的重要因素之一[17]。且重復經顱磁刺激使前額葉失活，識別憤怒等負性情緒能力會明顯下降[30]。而本研究與面孔情緒認知測驗做相關分析的結果未顯示額葉的灰質體積與之有相關性，這與既往研究提示額葉系統參與面孔情緒認知過程不同，相對于對照組，患者組的左側額上回較對照組增加，考慮與其情緒認知受損時的代償性功能有關，所以影像學相關數據未有明顯差異結果，且既往亦有研究[15]指出，精神分裂癥的內側額葉的結構變化與病程有關，不排除首發精神分裂癥患者的額葉灰質體積的減少有限，未能使影像學出現明顯的差異性結果。

神經認知功能可作為精神分裂癥的內表型之一，而且有研究[10]對首發精神分裂癥患者長達10年的隨訪中發現其認知功能損害沒有明顯惡化，呈相對穩定。本研究采用的神經認知測驗，包括畫鐘測試、連線測試、數字廣度、聽覺詞語、威斯康星卡片分類測驗、言語流暢性測驗、語義相似性測驗和斯特魯色詞試驗的反應時間，較為全面評估精神分裂癥的認知功能損害情況。提示首發精神分裂癥患者的神經認知功能，包括語言、記憶力、注意、抽象思維、言語記憶表達與運用、計算等多方面，存在不同程度的下降，與既往研究結果一致[11]。病例組的連線測試時間的延長及言語流暢性測試分數顯著低于對照組，顯示精神分裂癥患者早期即存在信息整合障礙，腦部對于信息的處理速度下降，應用知識對信息加工處理的能力減退，繼而導致患者問題解決能力受損、社會功能降低，這與既往的研究相同[12]。病例組在進行斯特魯色詞測驗時反應時間顯著高于對照組，而兩組間的正確反應個數測驗分數沒有明顯差異，提示患者的知覺轉換和選擇性注意能力未有明顯下降，只是需要更長的反應及處理時間，提示腦功能的損害主要集中在腦部執行及處理速度的下降，在腦部中進行信息傳遞的時間延長，間接提示精神分裂癥患者的腦功能連接減弱[13]。數字廣度測試、聽覺詞語測驗、語義相似性測驗及威斯康辛卡片分類測驗的差異均提示首發精神分裂癥患者神經認知功能廣泛受損，包括工作、學習記憶和執行功能等方面，與既往研究結果一致[14]。均說明精神分裂癥患者的社會功能、問題解決能力和學習新技能的能力下降。將患者的神經認知任務測驗數據與患者的腦影像學數據做相關分析，結果發現色詞測驗與額葉相關。斯特魯色詞測驗主要反映的是左額葉功能，額葉功能主要包括對信息的記憶判斷分析等，將影像學數據與其做相關分析發現，與卡片C正確反應個數測驗分數負相關的腦區集中在腦部雙側額葉的額上回和右側額葉的額中回，而兩組的腦灰質體積差異腦區結果也發現病例組的左側額上回的灰質體積增加，均提示前額葉的改變與認知損害相關，與既往研究一致。將其余各項神經認知測驗數據與腦影像學數據分析顯示全腦各個區域存在廣泛的灰質異常，未發現顯著特異相關腦區，考慮的原因是認知測驗任務的完成往往需要多項感知功能的聯合作用，不是某一腦區的單一功能，需要各腦區的聯合作用參與。而首發精神分裂癥患者的腦灰質異常廣泛存在全腦區域，可能是腦部神經環路或腦區功能連接異常的結果，亦為精神分裂癥的神經病理基礎[28]。

4.2 研究局限

本研究存在一定的局限性：研究采用的Alphasim校正方法，是基于高斯隨機場理論的校正方法，其校正嚴格程度相對寬松，所以我們將閾值設置較為嚴格，盡可能減少假陽性結果的產生。以后的研究需要在方法學上求更進一步的嚴格。另外研究對象的樣本量整體偏小，而且對于入組的精神分裂癥患者，均能配合認知測驗及磁共振數據掃描，對于違拗沖動的患者，無法配合進行認知及磁共振數據的采集，導致數據分析缺乏這部分病人的資料。對于社會的認知的探究單從面孔情緒認知評估系統較為單一，另外連續的情緒面孔由喜悅到憤怒，情緒類型較少，而現實情況下面對的情緒更為復雜。今后的研究將進一步加大研究樣本量，更為全面的評估認知功能，從多個維度探究認知損害，以及采用多個影像學模態測量精神分裂癥患者的腦結構及功能變化，以利于闡明精神分裂癥患者認知功能異常的機制，以便在早期進行干預和治療，促進患者的更好的回歸社會。

4.3 研究意義

本研究聚焦于首發精神分裂癥患者的認知癥狀，認知功能的再恢復與患者預后密切相關。通過多方面神經認知測驗及面孔情緒認知測驗，結合腦灰質體積改變的影像學數據，較為全面的研究患者的注意、執行功能、工作記憶、抽象思維、信息整合及面孔情緒識別等認知功能，從而為探討精神分裂癥認知損害可能的神經病理機制提供較為科學的依據。

資金來源

江蘇省科研衛生項目（H201442）；江蘇省六大高峰人才（NO2014-WSN-055）；江蘇省自然科學基金資助項目（BK20151076）；南京市科委一般項目（201715048）；南京醫科大學科技發展基金項目（2016NJMU077）；南京市衛計委重點（ZKX17030）

利益沖突

本研究無利益沖突。

知情同意

本研究所有受試者均簽署知情同意書。

倫理審批

本研究得到南京醫科大學附屬腦科醫院醫學倫理委員會批準（倫理委員會批件號：（2013）倫審（KY010）號）。

作者貢獻

隋毓秀參與了整個研究的設計，論文文稿的修改及確認最后的定稿；

姚晶晶、呂一丁、李元招募患者及健康人入組，進行數據采集以及安排臨床評估測試；

呂一丁、趙曉鑫提供技術統計分析；

張馨月對數據進行分析，完成初稿。