“笑氣”中毒導致神經系統損害4例并文獻復習

于文慧 李德雨 席天陽 何志義

一氧化二氮(N2O) 又稱“笑氣”，是一種臨床常用麻醉誘導劑。因吸食后的欣快感而在娛樂場所被濫用，但長期大量吸食可導致神經功能缺損。近年來，國外文獻曾報道多例笑氣中毒導致的脊髓損害，認為笑氣的長期接觸可導致類似于脊髓亞急性聯合變性(Subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)的脊髓改變；我國王麗等[1]報道過1例笑氣中毒導致的精神癥狀、認知障礙和周圍神經損傷。本研究就本科近幾個月來共發現4例吸食“笑氣”患者，現報道如下，并結合國內外文獻進行復習。

1 臨床資料

例1，患者，男，30歲，以“四肢無力麻木4 d”為主訴于2017年7月11日收入院。4 d前無明顯誘因出現四肢麻木無力，行走困難，走路不穩，需攙扶行走，以上樓梯時為著?；颊咦允霾荒荛]目洗臉?；颊?年前開始吸食笑氣，每次吸食約200瓶，每周2次，共吸食笑氣達1年余?；颊甙l病以來無發熱、頭痛、頭昏、意識障礙、抽搐發作、惡心、嘔吐、視物不清、視物成雙、耳鳴、飲水嗆咳及吞咽困難。精神狀態可，飲食、睡眠可，大小便正常，近期體重無明顯減輕?；颊咴?008年面癱，針灸后痊愈。曾于2013～2014年于娛樂場所服用“小藥水”(自述含有麻黃堿、可卡因等成分)。否認高血壓病、冠心病、糖尿病病史。入院檢查體：神志清醒，查體合作，言語正常，發音正常；雙瞳孔等大正圓，D≈3.0 mm，光反應靈敏；雙眼向各方向運動充分，無眼震；雙側額紋以及鼻唇溝對稱，軟腭及懸雍垂居中，咽反射正常，伸舌居中；無頸強；左上肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅳ級，右上肢肌力Ⅳ級，右下肢肌力Ⅳ級，肌張力正常；Babinski征(L：-，R：-)；深感覺障礙，腰1以下出現痛覺減退；指鼻試驗雙側穩準；跟膝脛試驗雙側穩準。腰椎MRI平掃+增強:腰椎生理曲度變直，腰2～5椎間盤輕度膨出，腰5-骶1椎間盤突出。電生理檢查：(1)右尺神經F波出現率及傳導速度正常；(2)左脛神經H反射未引出，M波潛伏期正常；右脛神經H反射未引出，M波潛伏期延長；(3)右正中神經運動神經傳導速度減慢；右腓總神經運動神經傳導速度減慢，誘發電位波幅降低；右脛神經運動神經傳導速度減慢，遠端潛伏期延長，誘發電位波幅降低；右尺神經運動神經傳導速度正常；(4)右正中神經(指3刺激)、右尺神經、右腓腸神經感覺神經傳導速度減慢。鐵蛋白測定：317.20 μg/L(13～150 μg/L)，葉酸測定：5.20 nmol/L(8.83～60.80 nmol/L)，血清維生素B12測定：>1476.00 pmol/L(145～637 pmol/L)。血清同型半胱氨酸測定：24.08 μmol/L(4.44～13.56 μmol/L)。血細胞分析：平均紅細胞體積92.2 fl(82.0～100.00 fl)。血常規、肝功能、腎功能、電解質等未見異常?？紤]患者為“笑氣”中毒導致神經系統損害，予維生素B1 100 mg+腺苷鈷胺1.5 mg，療程9 d。甲基強的松龍80 mg，療程7 d，出院后改為醋酸潑尼松30 mg口服?；颊叱鲈?個月后隨訪仍有雙手麻木，已恢復正常工作和生活。

例2，患者，男，22歲，無業，以“四肢無力半月余” 為主訴于2017年7月25日收入院。2周前患者逐漸出現雙下肢無力伴麻木，行走費力，4 d前逐漸出現雙手笨拙伴大小便障礙?；颊?月前開始吸食“笑氣”，每日吸食900余瓶。于外院行頸椎及胸椎MRI增強：頸髓內異常信號，脫髓鞘病變可能性大，頸7椎體異常信號。給予患者營養腦神經治療，上述癥狀未見好轉，為求進一步診治入院?；颊甙l病以來發熱，體溫最高達38.5 ℃，無頭痛、頭昏、意識障礙、抽搐發作、惡心、嘔吐、視物不清、視物成雙、耳鳴、飲水嗆咳及吞咽困難。精神萎靡，飲食、睡眠差，大小便障礙，近期體重無明顯減輕。否認高血壓病、冠心病、糖尿病病史。有夜游史。入院后查體：精神萎靡，查體合作，言語正常，發音正常；雙瞳孔等大正圓，D≈3.0 mm，光反應靈敏；雙眼向各方向運動充分，無眼震；余顱神經未見異常；頸強陰性；左上肢肌力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅰ級，右上肢肌力Ⅳ級，右下肢肌力Ⅰ級，四肢肌張力正常；Babinski征(L：+，R：+)；胸3平面以下痛覺減退，雙上肢呈手套樣痛覺減退，深感覺障礙；指鼻試驗無法配合，跟膝脛試驗無法配合。顱腦MRI平掃+增強:腦實質未見明顯異常。DWI：腦內未見彌散受限改變。頸椎核磁共振平掃+增強:頸2～6水平脊髓長T2信號改變，脫髓鞘性病變可能性大(圖1)。神經電生理檢查：(1)右正中神經、右尺神經運動神經傳導速度明顯減慢，遠端潛伏期延長；右腓總神經、右脛神經運動神經傳導速度明顯減慢，遠端潛伏期延長，誘發電位波幅明顯降低，且波形離散；(2)右正中神經、右脛神經感覺傳導速度減慢；右腓腸神經感覺神經傳導速度正常；(3)右尺神經F波傳導速度減慢，出現率正常。類風濕因子：<20.00 IU/mL(0～15.00 IU/mL)，抗鏈球菌溶血素O：199.00 IU/mL(0～125.00 IU/mL)，C-反應蛋白測定：105.00 mg/L(0.00～5.00 mg/L)。梅毒螺旋體特異抗體測定： 29.77 S/CO(<1.00 S/CO)。腦脊液梅毒螺旋體抗體：3.76 S/CO(<1.00 S/CO)。腦脊液快速血漿反應素試驗：弱陽性。腦脊液常規檢查：腦脊液總蛋白430 mg/L(120～600 mg/L)，腦脊液葡萄糖4.2 mmol/L(2.2～3.9 mmol/L)，腦脊液氯124 mmol/L(120～132 mmol/L)，細胞數20×106/L(0～8×106/L)，多核細胞65%，單個核細胞35%。血清同型半胱氨酸測定：23.91 μmol/L(4.44～13.56 μmol/L )。平均紅細胞體積:99.1 fl(82.0～100.00 fl)。 鐵蛋白測定：633.2 μg/L(13～150 μg/L )，葉酸測定：5.53 nmol/L(8.83～60.80 nmol/L )，血清維生素B12測定：1133.00 pmol/L(145～637 pmol/L)。血常規、肝功能、腎功能、電解質等未見異常?？紤]患者為“笑氣”中毒導致神經系統損害，予患者甲基強的松龍500 mg，療程1 d，隨后減為80 mg，療程7 d，隨后減為40 mg，療程14 d，同時予維生素B1 100 mg+腺苷鈷胺1.5 mg，共計23 d?；颊咧委煹? d精神狀態明顯好轉，出院時左上肢肌力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅱ級，右上肢肌力Ⅳ級，右下肢肌力Ⅱ級?；颊叱鲈?個月后隨訪仍有雙手麻木及肢體活動不靈，攙扶可獨立行走，未恢復正常工作生活。

圖1 A、B為頸椎MR示頸2～6水平脊髓粗大,偏后部條片狀長T2信號改變(如箭頭所示),邊界模糊;軸位呈典型“八字”型的T2高信號(例2)

例3，患者，男，26歲，以“ 四肢麻木20余d，上肢麻木加重3 d”為主訴于2017年9月25日收入院?；颊?0 d前無明顯誘因出現四肢麻木，走路有踩棉花感，自述鞋掉了不知道。3 d前患者自覺上肢麻木程度加重，伴無力?；颊?個月前開始吸食笑氣，每日吸食大約100余瓶，共吸食笑氣達3個月余?；颊甙l病以來無發熱、頭痛、頭昏、意識障礙、抽搐發作、惡心、嘔吐、視物不清、視物成雙、耳鳴、飲水嗆咳及吞咽困難。精神狀態可，飲食、睡眠可，大小便正常，近期體重無明顯減輕。否認高血壓病、冠心病、糖尿病病史。入院查體：神志清醒，查體合作，言語正常，發音正常；雙瞳孔等大正圓，D≈3.0 mm，光反應靈敏；雙眼向各方向運動充分，無眼震；余顱神經查體未見異常；頸強陰性；左上肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅳ級，右上肢肌力Ⅴ級，右下肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常；Babinski征(L：-，R：-)；雙下肢輕觸覺減弱，痛覺查體未見確切異常，深感覺障礙；指鼻試驗雙側穩準，跟膝脛試驗雙側穩準。頸椎MR平掃:頸髓內信號異常，頸髓后索T2高信號。符合脊髓亞急性聯合變性的影像學表現(圖2)。神經電生理檢查：(1)神經源性損害；(2)周圍神經病變可能性大(雙脛神經感覺傳導速度下降，雙正中神經感覺傳導速度下降，雙尺神經感覺傳導速度下降)。葉酸：27.00 nmol/L(8.83～60.80 nmol/L)，血清維生素B12：170.70 pmol/L(145～637 pmol/L)，鐵蛋白：491.50H μg/L(13～150 μg/L)。腦脊液常規檢查：腦脊液總蛋白854 mg/L(120～600 mg/L)，腦脊液葡萄糖3.2 mmol/L(2.2～3.9 mmol/L)，腦脊液氯120 mmol/L(120～600 mg/L)，細胞數5×106/L(0～8×106/L)，多核細胞20%，單個核細胞80%。血清同型半胱氨酸測定：16.14 μmol/L(4.44～13.56 μmol/L)。血細胞分析：平均紅細胞體積92.1 fL(82.0～100.00 fL)?？紤]患者為“笑氣”中毒導致神經系統損害,予甲基強的松龍40 mg，療程9 d，同時予維生素B1 100 mg+腺苷鈷胺1.5 mg。出院1個月后隨訪仍有雙手麻木，已恢復正常工作和生活。

圖2 A為頸椎MR示髓內偏后條帶狀長T2信號;B、C為軸位呈典型“八字”型的T2高信號(例4)

例4，患者，女，18歲，以“雙下肢乏力10 d“為主訴于2017年10月5日收入院。10 d前逐漸出現眼神呆滯、神志稍惚后逐漸出現雙下肢疼痛伴走路乏力加重，走路需人攙扶；后繼續出現手部、腰部至腳部發麻、雙下肢無力、無法站立、大小便費力加重?；颊哂?個半月前開始吸食“笑氣”，每次吸食大約100余瓶，共吸食笑氣達1個月余?；颊甙l病以來精神狀態可，飲食睡眠可，大小便稍費力，小便一過性障礙，近期體重無明顯變化。否認高血壓病、冠心病、糖尿病病史。入院查體：神志清醒，查體合作，言語正常，發音正常；雙瞳孔等大正圓，D≈3.0 mm，光反應靈敏；雙眼向各方向運動充分，無眼震；雙側額紋以及鼻唇溝對稱，軟腭及懸雍垂居中，咽反射正常，伸舌居中；頸強陰性；雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常；Babinski征(L：-，R：-)；深感覺障礙，膝蓋以下痛覺減退，余未見明顯異常；指鼻試驗左側欠穩準，跟膝脛試驗左側欠穩準。顱腦MR平掃:腦內多發小缺血灶。頸椎MR平掃+增強:頸椎生理曲度變直，C2～6椎間盤輕度膨出；頸段脊髓長T2信號，脊髓炎。胸椎MR平掃+增強:T3～4椎間隙變窄，髓內斑片狀長T2信號，脫髓鞘病變(圖3)。神經電生理檢查：(1)左右腓總神經運動神經傳導速度正常，遠端潛伏期延長，誘發電位波幅明顯降低，左右脛神經運動神經傳導速度正常，誘發電位波幅明顯降低；(2)右正中神經、尺神經運動神經傳導速度正常；(3)右正中神經、尺神經、腓腸神經、脛后神經感覺神經傳導速度正常；(4)右尺神經F波傳導速度正常，出現率正常。平均紅細胞體積106.7 fL(82.0～100.00 fL)。血清腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)2.15 ng/mL(0.00～4.30 ng/mL)，甲胎蛋白1.37 ng/ml(0～7.00 ng/mL)，糖類抗原(CA125)18.63 U/mL(0.00～35.00 U/mL)，糖類抗原 (CA153)11.23 U/mL(0～25.00 U/mL)，糖類抗原(CA199)41.40 U/mL(0.00～27.00 U/mL)。鐵蛋白測定：32.97 μg/L(13～150 μg/L)，葉酸：12.58 nmol/L(8.83～60.80 nmol/L)，血清維生素B12測定：322.00 pmol/L(145～637 pmol/L)。風濕三項：類風濕因子2.40 IU/mL(0～15.00 IU/mL)，抗鏈球菌溶血素O：218.50 IU/mL(0～125.00 IU/mL)，C-反應蛋白測定：3.20 mg/L(0.00～5.00 mg/L)?？购丝贵w測定ANA++1∶80。余風濕指標、肝功能、腎功能、血電解質等未見異常?？紤]患者為“笑氣”中毒導致神經系統損害，予甲基強的松龍80 mg，療程7 d，同時予維生素B1 100 mg+腺苷鈷胺1.5 mg。出院1個月后隨訪仍遺留腳掌麻木，已可獨自行走，恢復正常學習生活(表1)。

圖3 A、C為頸椎MR示頸2～5椎體水平脊髓條片狀長T2信號(如箭頭所示),軸位呈典型“八字”型的T2高信號;B、D為胸椎MR示髓內少量斑片狀長T2信號(如箭頭所示),軸位呈典型“八字”型的T2高信號(例3)

2 討 論

一氧化二氮(N2O，Nitrous oxide)又稱“笑氣”，是一種氧化劑，無色，有甜味。在室溫下穩定，有輕微麻醉作用，并能致人發笑，感到輕松、快樂甚至產生幻覺，故稱為笑氣。其麻醉作用于1799年由英國化學家漢弗萊·戴維發現。最早應用于口腔科手術，因全麻效果差，常與氟烷、甲氧氟烷、乙醚或靜脈全麻藥合用，在體內不經任何生物轉化或降解，絕大部分仍以原藥隨呼氣排出體外，僅小量由皮膚蒸發，無蓄積作用。吸入體內只需要30～40 s即產生鎮痛作用，鎮痛作用強而麻醉作用弱，受術者處于清醒狀態(而不是麻醉狀態),避免了全身麻醉并發癥，手術后恢復快。除應用于醫療，一氧化二氮還被廣泛應用于增加車輛的速度和作為火箭的氧化劑。因其廣泛的用途，在市場上可以買到罐裝的一氧化二氮，導致社會上一些青年吸食笑氣以尋求刺激。據文獻報道，每年大約有80萬青年人吸食笑氣[1]，大量吸食笑氣會引起低血壓、肺損傷甚至因缺氧而窒息。

表1 17例笑氣中毒患者的臨床資料

笑氣不刺激呼吸道，不與血紅蛋白結合，以物理形態溶解于血液中。定期攝入笑氣可導致缺氧，繼而引起高血壓、暈厥，甚至突發心臟??；長期接觸笑氣可以引起貧血和神經系統損害[2]。近20余年國外文獻報道多例笑氣導致脊髓疾病的病例，認為吸食笑氣與維生素B12缺乏性脊髓病相關[3-4]，國內僅有1例相關報道。本研究所收集患者中均表現為肢體無力，存在淺感覺減退且伴有不同程度的錐體束征，明顯深感覺異常，類似于脊髓亞急性聯合變性的典型臨床特點。

維生素B12，又稱鈷胺素(co,cobalamin)。Banks等[5]在1968年率先報道由于一氧化二氮吸入導致維生素B12缺乏的機制：一氧化二氮通過氧化鈷使維生素B12鈍化。然而這一機制很快被推翻。目前認為維生素B12在機體內具有生理活性的兩種形式為甲基鈷胺素和5’-脫氧腺苷鈷胺素，其中甲基鉆胺素作為5-甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸-甲基轉移酶(蛋氨酸合成酶)的輔助因子，使甲基四氫葉酸轉變為四氫葉酸，再將同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸(蛋氨酸)，維持神經髓鞘的產生與代謝[4]。然而，血清維生素B12水平正常不能排除體內維生素B12缺乏或失活。血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸升高可能比維生素B12缺乏出現得更早，二者的升高對診斷高度敏感，是更有價值的臨床診斷指標，在本研究17例患者中11例出現了不同程度的血清同型半胱氨酸和/或甲基丙二酸升高，比例高達64.7%。多位學者指出血清同型半胱氨酸水平升高可間接反映體內維生素B12缺乏，而且比血清維生素B12的下降出現更早，敏感性更高[2-6]。本研究的2例患者均未出現血清中維生素B12的異常，而是出現了同型半胱氨酸的升高，是維生素B12缺乏的有利佐證。Tatum等[10]報道過以吉蘭-巴雷綜合征起病的一氧化二氮中毒，該患者血清維生素B12水平正常，但仍出現了神經系統損害。維生素B12缺乏導致的病理改變十分復雜，最初發生在脊髓下段和上胸段，然后縱向延伸、橫向擴大[9]。若患者吸食時間較長或量較大，隨著血清中維生素B12缺乏逐漸加重，常出現巨幼細胞貧血，血常規檢查可發現平均紅細胞體積增大，本研究中例3患者出現平均紅細胞體積增大：106.7 fL(82.0～100.00 fL)，表現為平均紅細胞體積輕度增大。于本院診治的4例患者均未出現明顯的巨幼細胞性貧血，可能與其病程較短，及時補充維生素B12，及時就醫等因素有關。

笑氣中毒可引起類似于SCD的臨床表現，主要累及脊髓后索、側索和周圍神經?；颊叨嘁院笏魇芾鄣陌Y狀起病，出現肢體無力，步態不穩(如踩棉花感，閉目或在黑夜中行走困難)，伴有手指、腳趾末梢感覺異常，對稱性的麻木感、針刺感等，部分患者還會出現手套-襪套樣感覺減退，多始于下肢，逐漸向上進展[11]。笑氣中毒的臨床表現嚴重程度與吸入量有關，吸入量越大，神經系統損害越明顯、神經系統癥狀和體征出現得越早，往往癥狀越嚴重。Rachel等[7]描述了一氧化二氮急性中毒，即患者由起初的每個月吸數瓶突然增加至每天吸240瓶后出現了明顯的臨床癥狀，如雙下肢無力、行走困難、手套-襪套樣感覺障礙、本體感覺障礙。這與例2患者有諸多相似之處，例2患者每日吸食笑氣多達900余瓶，持續3個月，也出現肢體無力，行走困難，并且伴有大小便障礙和明顯的深淺感覺障礙，MRI上呈現類似于脊髓亞急性變性的影像學特征。神經系統受損表現為中樞神經系統(脊髓頸胸段)和周圍神經同時受累。這表明笑氣不僅可引起中樞神經系統損害，亦可累及周圍神經。王麗等[2]報道的1例濫用笑氣導致神經系統損害的患者不僅出現SCD的典型臨床表現，還出現精神癥狀和輕度認知功能障礙，影像學檢查發現輕度皮質輕度萎縮，錐體外系和小腦均受累,這可能與慢性缺氧有關。然而Wu MS等[8]認為笑氣很少引起認知功能和視力下降。

在鑒別診斷上導致SCD最常見的原因有胃大部切除術后、營養不良、惡性貧血、大量酗酒伴萎縮性胃炎、素食主義者等。還有一些少見病因如水銀中毒也可出現感覺異常；銅的吸收和螯合異常導致的脊髓病變與亞急性聯合變性，若僅從臨床表現、影像學特征上難以區分;以脫髓鞘為特征的多發性硬化(MS)和POEMS綜合征(多發性周圍神經病、臟器腫大、內分泌障礙、M蛋白血癥和皮膚病變)在核磁共振上的影像也與笑氣中毒導致的脫髓鞘十分相似[3]；非惡性貧血型聯合系統變性(combined systemic degeneration of non-pernicious anemia type)是一種內生性脊髓病，主要累及脊髓后索及側索，與SCD的區別在于皮質脊髓束的損害出現早且明顯，進展緩慢，目前對本病的研究甚少[11]。

對于笑氣中毒最有效的治療方法是停止笑氣接觸和維生素B12替代療法。目前普遍接受的治療方案是1 000 μg維生素B12每日1次肌肉注射?？诜彩且环N可行的治療方案(即使對于惡性貧血的患者仍然有效)一般給予1 000～2 000 μg維生素B12口服1～2周后改為維持劑量每日1 000 μg繼續口服?；颊吣芊裢耆謴投嗳Q于脊髓受損的程度[12]，若出現感覺障礙、Romberg征和Babinski征陽性，提示預后差；相應的，年輕、神經系統功能缺損程度輕、核磁共振顯示病灶小、無貧血、早期開始治療提示預后良好。神經系統癥狀多能在14 d～21個月內緩解[3]。NICHOLAS MORRIS等[6]發現部分以感覺障礙起病的患者在治療過程中會出現運動功能受損，甚至截癱，提示感覺功能的受累先于運動或者維生素B12缺乏導致的運動障礙機制與其引起的感覺受損機制不同。通過維生素B12的補充，上述運動障礙可逐漸好轉。本院收治的4例患者平均年齡(24.25±4.14)歲(3男，1女)，入院后患者停止接觸笑氣，給予患者補充維生素B12肌肉注射，同時給予營養周圍神經和甲強龍80 mg/d靜脈滴注，4例患者出院時癥狀均較前有明顯緩解，即肌力明顯增加，深、淺感覺障礙基本消失。

吸食笑氣是青年人出現類似于脊髓亞急性聯合變性臨床表現不可忽視的原因之一。本研究的目的是要提醒和提示臨床醫生若在臨床工作中發現年輕患者四肢無力、共濟失調、深感覺障礙，出現類似于SCD體征，應重視詢問病史、規范查體及做好相關的輔助檢查如脊髓MRI、肌電圖、血清維生素B12及同型半胱氨酸的測定，若影像學檢查出現典型的“八字”征，應反復仔細詢問患者是否有吸入笑氣史，以便早期診斷、早期治療。