二葉式與三葉式主動脈瓣狹窄經導管主動脈瓣置換術后心肌損傷標志物及血流動力學指標比較

白英楠 張亞琦 李智行 鄧 欣 潘文志 周達新 葛均波

2010年PARTNER研究［1］顯示在不可接受手術的主動脈瓣重度狹窄患者中，相比于藥物治療，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）可降低53%的死亡率。因此，TAVR所涉及的技術、瓣膜等近年來迅速發展。2017年歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲心胸外科協會（EACTS） 針對心臟瓣膜病的管理指南和2014年美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）發布的對心臟瓣膜病患者的管理指南均將TAVR作為有外科換瓣手術禁忌、STS 評分、EuroSCOREⅡ 評分或 logistic EuroSCOREⅠ評分高危人群的主要介入治療手段［2-3］。

二葉式主動脈瓣狹窄作為常見的先天畸形，在主動脈瓣狹窄患者中占有很大比例［4］。由于二葉式主動脈瓣狹窄解剖學結構的特殊性，如瓣膜不規則增厚、瓣葉不對稱鈣化等，更易發生主動脈增寬，從而導致TAVR術后易發生瓣周漏等并發癥，造成死亡率較高，因而在很長時間內二葉式主動脈瓣狹窄被認為是TAVR的相對禁忌證。在西方國家進行的TAVR臨床試驗中，多將二葉式主動脈瓣狹窄列為排除標準［5-6］。在中國因主動脈瓣重度狹窄接受TAVR的二葉式主動脈瓣狹窄患者所占比率為40%～50%，遠遠高于西方國家的1.6%～9.3%［7］。因此，深入研究二葉式主動脈瓣狹窄TAVR術后恢復情況、并發癥等在中國十分必要。中國已有單中心研究統計二葉式主動脈瓣狹窄TAVR術中、術后短期結局［8］，但仍缺少對于心功能恢復、心肌損傷等臨床預后指標在二葉式和三葉式主動脈瓣狹窄患者TAVR術前、術后的比較。本研究旨在通過對TAVR術后患者的心肌損傷指標、心功能指標、解剖學指標和臨床并發癥等進行研究，提供中國人群TAVR相關數據，為拓寬TAVR適應證提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續納入2010年10月至2017年10月在復旦大學附屬中山醫院有常規外科換瓣手術禁忌、STS評分、EuroSCOREⅡ評分或 logistic EuroSCOREⅠ評分高危而行TAVR的主動脈瓣重度狹窄患者共92例。本研究符合赫爾辛基宣言中的原則。本研究已通過本院倫理委員會批準。

1.2 分組

主動脈瓣重度狹窄診斷標準：符合2017年ESC/EACTS 針對心臟瓣膜病的管理指南［2］和2014年AHA/ ACC發布的對心臟瓣膜病患者的管理指南［3］診斷標準，即主動脈瓣最大血流速度＞4.0 m/s，平均跨瓣壓差≥40 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），一般情況下主動脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2。根據術前超聲心動圖和多排CT圖像結果，將92例患者分為三葉式主動脈瓣組（49例，53.3%）和二葉式主動脈瓣組（43例，46.7%）。

1.3 術后觀察和隨訪

測量患者術前、術后24 h、術后48 h、出院時血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。于術前、術后1周內、術后1年行超聲心動圖檢查，測定左心室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）、主動脈瓣平均跨瓣壓差及瓣口面積等，超聲心動圖檢查由專人負責。統計患者術后住院時間以及住冠心病重癥監護室（CCU）時間。

1.4 統計學分析

所有數據采用統計學軟件IBM SPSS Statistics 25.0進行處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數資料采用例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料情況比較（表1）

兩組患者CK-MB術前、術后24 h、術后48 h、出院，cTnT術前、術后24 h、術后48 h，NT-proBNP術后24 h、術后48 h，LVEF術前、術后1年，主動脈瓣跨瓣壓差術前、術后、術后1年，瓣口面積術后、術后1年，住院時間，住CCU時間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。二葉式主動脈瓣組患者出院cTnT［（0.225±0.209）μg/L比（0.129±0.097）μg/L，P=0.010］、術前NT-proBNP［（5356±6235）μg/L比（2687±3043）μg/L，P=0.015］、出院NT-proBNP［（3172±4310）pg/ml比（1593±1313）pg/ml，P=0.034］顯著大于三葉式主動脈瓣組；而術后LVEF［（56.43±12.67）%比（61.21±7.39）%，P=0.047］、術前瓣口面積［（0.62±0.15）cm2比（0.72±0.19）cm2，P=0.006］顯著小于三葉式主動脈瓣組，差異均有統計學意義。

2.2 兩組患者組內相關指標情況分析

兩組患者CK-MB水平在術后24 h顯著均高于術前，差異均有統計學意義（二葉式主動脈瓣組P＜0.001，三葉式主動脈瓣組P=0.006）；術后48 h顯著下降，但與術前相比差異仍有統計學意義（二葉式主動脈瓣組P=0.014；三葉式主動脈瓣組P=0.009）；出院時CK-MB基本恢復術前水平，差異均無統計學意義（二葉式主動脈瓣組P=0.991；三葉式主動脈瓣組P=0.080）。兩組患者cTnT水平在術后24 h、48 h顯著高于術前，差異均有統計學意義（二葉式主動脈瓣組均P＜0.001，三葉式主動脈瓣組均P＜0.001）；出院時仍未完全恢復至基線水平（二葉式主動脈瓣組P＜0.001，三葉式主動脈瓣組P＜0.05，圖1）。

表1 兩組患者臨床資料比較

二葉式主動脈瓣組患者NT-proBNP水平在術前、術后24 h、術后48 h、出院時呈趨勢下降（與術前相比，分別為P24h=0.228、P48h=0.045、P出院=0.007）；而三葉式主動脈瓣組患者NT-proBNP水平僅在出院時與術前相比下降，差異有統計學意義（與術前相比，分別為P24h=0.567、P48h=0.840、P出院=0.002，圖2）。

兩組患者主動脈瓣跨瓣壓差在術后顯著下降，術后1年隨訪時壓差保持（與術前相比，二葉式主動脈瓣組均P＜0.001；三葉式主動脈瓣組均P＜0.001）；而瓣口面積在術后顯著升高，術后1年隨訪時瓣口面積保持（與術前相比，二葉式主動脈瓣組均P＜0.001，三葉式主動脈瓣組均P＜0.001，圖3）。

圖1 兩組患者CK-MB及cTnT趨勢變化 A.CK-MB；B.cTnT a，與本組術前相比，P＜0.05；b，該時間點組間比較，P＜0.05

圖2 兩組患者NT-proBNP的趨勢變化 a，與本組術前比較，P＜0.05；b，該時間點組間比較，P＜0.05

圖3 兩組患者組內主動脈瓣跨瓣壓差、瓣口面積趨勢變化 A．主動脈瓣跨瓣壓差；B．瓣口面積 a，與本組術前相比，P＜0.05；b，該時間點組間比較，P＜0.05

表2 兩組患者并發癥發生情況比較［例（%）］

2.3 兩組患者并發癥情況比較

兩組患者術中、出院前及術后1年并發癥綜合比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05，表2）。三葉式主動脈瓣組患者術中發生并發癥9例（18.4%），其中包括瓣周漏2例、心包積液2例、胸外按壓1例、房室傳導阻滯2例、冠狀動脈閉塞1例、心源性休克1例。出院前發生并發癥27例（55.1%），其中包括發熱或感染11例、心律失常（包括房室傳導阻滯、心房撲動、心房顫動、陣發性室上性心動過速、室性心動過速）11例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）8例、過敏性皮疹2例、急性腎損傷2例、心力衰竭1例、心臟壓塞2例，部分患者合并2種甚至多種并發癥。術后1年隨訪發生并發癥5例（10.2%），其中包括瓣周漏1例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）1例、低血壓1例、腦血管事件1例、房室傳導阻滯1例。二葉式主動脈瓣組患者術中發生并發癥10例（23.3%），其中包括瓣膜脫落至升主動脈2例、心律失常（包括心房顫動、心室顫動）4例、心源性休克2例、瓣周漏1例、心包積液1例。出院前發生并發癥26例（60.5%），其中包括瓣周漏2例、發熱或感染9例、腦血管事件2例、過敏性皮疹2例、心力衰竭1例、心律失常（包括心房顫動、房室傳導阻滯）6例、心包積液2例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）6例、酸堿平衡紊亂2例、血栓形成1例，部分患者合并2種甚至多種并發癥。術后1年隨訪發生并發癥4例（9.3%），其中包括瓣周漏1例、心力衰竭1例、房室傳導阻滯2例。

3 討論

本研究為單中心臨床數據，其中二葉式主動脈瓣狹窄患者在行TAVR的患者中占了近一半（46.7%），這與中國開展的首個TAVR試驗中二葉式主動脈瓣狹窄患者所占比例相似（48.5%）［9］。因此，在中國二葉式主動脈瓣狹窄行TAVR的安全性、臨床指標變化、結局、預后等應該與三葉式主動脈瓣狹窄患者同樣引起臨床醫師的高度重視。既往研究顯示，TAVR在二葉式主動脈瓣狹窄患者的瓣膜置入成功率、平均跨瓣壓差、30 d死亡率、短期臨床事件、血流動力學改變等比較，差異均無統計學意義［8，10-11］。但是對于TAVR術前、術后二葉式和三葉式主動脈瓣狹窄患者的心功能改善情況、心肌損傷恢復情況等鮮有報道。本研究對兩組患者TAVR術前、術后心功能、心肌損傷等進行了隨訪及比較。兩組患者CK-MB水平均在術后24 h顯著高于術前，術后48 h顯著下降，出院時CK-MB基本恢復至術前水平；cTnT水平在術后24 h、48 h顯著高于術前，出院時仍未完全恢復至基線水平；二葉式主動脈瓣組患者NT-proBNP水平在術前、術后24 h、術后48 h、出院時均呈下降趨勢，而三葉式主動脈瓣組患者NT-proBNP水平僅在出院時與術前相比降低。

既往研究多局限于比較經心尖和經導管主動脈瓣置換術情況下心肌損傷標志物的變化情況［12-13］。而在經導管入徑中，對二葉式和三葉式主動脈瓣狹窄心肌損傷標志物是否有差異報道較少。本研究以cTnT為指標衡量心肌損傷，發現二葉式主動脈瓣狹窄患者在出院時的cTnT水平要高于三葉式主動脈瓣狹窄患者。究其原因，在二葉式主動脈瓣狹窄TAVR術中瓣膜的錨定難度高等可能會造成更多心肌損傷。

本研究還對TAVR手術前后患者心臟功能等預后指標也加以關注。既往研究顯示，在三葉式主動脈瓣狹窄TAVR中，相應的術后心功能、血清NT-proBNP水平得到明顯改善［14-15］。本研究在此基礎上，進一步比較了二葉式主動脈瓣狹窄患者的NT-proBNP變化，發現二葉式主動脈瓣狹窄患者術前的心功能比三葉式主動脈瓣狹窄患者更差，TAVR術后心功能的改善更大。因此，本研究提示在二葉式主動脈瓣狹窄患者中有效地開展TAVR可以使這部分患者獲益更加顯著。

本研究進一步比較了二葉式和三葉式主動脈瓣狹窄患者的解剖學指標，包括主動脈瓣跨瓣壓差、瓣口面積等，發現二葉式主動脈瓣狹窄TAVR術前的瓣口面積可能更小，這與其特殊的解剖結構十分有關，而術后兩者差異無統計學意義，進一步從解剖學角度證明了TAVR對于二葉式主動脈瓣狹窄患者的改善更大。對于二葉式和三葉式主動脈瓣狹窄患者的TAVR術中、術后及術后1年內隨訪過程中的并發癥，以及住院時間、住CCU時間等隨訪，未發現兩組患者有明顯差異。但鑒于本研究為單中心臨床研究，有些臨床結局指標如住院時間、住CCU時間可能有較大偏倚。另本研究還未完成對患者的長期隨訪，例如5年的瓣膜有效性等。

總之，在行TAVR的患者中，二葉式主動脈瓣狹窄患者的獲益可能更大，尤其在手術前后心功能改善方面。在解剖改善、臨床結局等方面，二葉式主動脈瓣狹窄較三葉式主動脈瓣狹窄也無明顯劣勢。并且本研究創新性地比較了二葉式主動脈瓣狹窄和三葉式主動脈瓣狹窄患者TAVR術后心肌損傷標志物的變化趨勢，希望能對臨床實踐提供一定指導。