40例兒童腎移植回顧性分析

胡善彪，余少杰，彭龍開，謝續標，彭風華，藍恭斌，王彧，郭勇，方春華，聶曼華，李玲（.中南大學湘雅二醫院泌外器官移植科，湖南 長沙 400；.中南大學湘雅二醫院泌尿外科，湖南 長沙 400）

據美國腎臟病數據系統（United State Renal Data System，USRDS）資料統計，截至2012年12月31日，兒童患者占所有終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患病人數的1.2%左右。2012年，ESRD患兒新增1 163例，發病率為13.1/100萬兒童（0～ 19歲）［1］。

1960年美國完成了世界首例兒童腎移植［2］。當時，由于外科技術難度相對大且并發癥多，術后管理難度大，兒童腎移植未得到快速普及。近20年來，隨著外科技術的進步、新型免疫抑制藥物的不斷發明、麻醉及重癥監護的發展，兒童腎移植取得了理想的近/遠期效果［3-4］，接受腎移植的ESRD患兒5年生存率達到95%，而血透和腹透患兒5年生存率僅為76%和81%［1］，腎臟移植成為治療兒童ESRD的最佳手段。中南大學湘雅二醫院器官移植中心自2003年4月—2017年2月共為40例兒童患者行腎移植術，現總結如下。

1 資料與方法

自2003年4月—2017年2月，共40例兒童患者完成腎移植42例次，其中2例為再次移植。其中5例為親屬供腎，年齡（44.0±5.7）歲，體重（61±5.6）kg，均取左腎。另37例為尸腎供體，供體年齡2 d～58歲，平均體重（35.5±30.4）kg。死亡原因包括腦外傷、腦出血、重癥肺炎、先心病等。供體腦死亡后經家屬簽字同意捐獻，嬰幼兒供體經患兒父母同意、患兒心腦死亡后捐獻器官。受體年齡（13.0±4.2）歲，平均體重（38.8±8.8）kg。男性25例，女性15例，術前12例患兒接受腹膜透析，26例接受血液透析，2例未透析。原發疾病包括硬化性腎小球腎炎、遺傳性腎病、IgA腎病、范可尼綜合征及腎結石等。供、受者ABO血型相同或相容，術前供、受者淋巴細胞毒交叉配合試驗（compliment dependent cytotoxicity，CDC）均為陰性，受者群體反應性抗體（panel reactive antibody，PRA）均為陰性。

42例次腎移植手術中，親屬活體腎移植5例，尸腎移植37例；首次移植40例，再次移植2例；單腎移植31例，雙腎移植11例（表1）。31例次單腎移植中，25例將供腎動脈與受者的髂內動脈端端吻合，6例將供腎動脈與受者的髂外/髂總動脈端端吻合。雙腎移植中2例分離式雙腎移植，9例整塊移植。9例整塊移植中，術式A為3例，術式B為4例，術式C為2例（圖1）。

圖1 整塊移植的3種術式?！睮VC近心端和髂外靜脈吻合，AO近心端和髂總動脈/髂外動脈吻合，AO/IVC遠心端關閉（A）；供體AO遠心端的髂總動脈與受體髂外動脈端側吻合建立流出道（B）；將供體AO遠心端的髂總動脈與受體腹壁下動脈遠心端端端吻合建立流出道（C）〕

術前給予嗎替麥考酚酯（mycofenolatemofetile，MMF）1.0 g口服，供腎開放血流前給予甲強龍500 mg靜滴，給予即復寧/ATG-f或巴利昔單抗行免疫誘導，術后第1、2 d再根據患兒體重、恢復情況再給予一定劑量的甲潑尼龍預防排斥反應，3 d總量不超過1.5 g。

2 結 果

術后隨訪1～168個月，接受腎移植168個月的患兒移植前生長發育明顯滯后于同齡兒童，移植后患兒生長發育加速，腎功能一直保持正常。39例中有6例隨訪時間少于1年，1年人、腎存活率分別為94.2%和91.2%。

2例分離式雙腎移植患兒出現單腎栓塞。其中1例因捐獻者出生僅47 h，體重僅3 kg，腎血管細小，修腎時不慎損傷右腎靜脈，導致右腎靜脈縮入腎門內，且靜脈壁分層、菲薄，吻合后出現腎靜脈梗阻，再次手術探查，切除右腎，術后患兒腎功能恢復正常。另1例患兒在移植腎開放血流后左腎2/3的腎實質呈暗紅色，使用肝素、尿激酶等藥物后無顯著改善，切除左腎，術后單腎功能恢復好。

1例雙腎整塊移植患兒術中開放血流后，移植腎顏色可，移植腎彩超提示移植腎無血彩，手術探查，發現供腎腔靜脈梗阻，切除移植腎，次日再行雙腎整塊移植，患兒二次后恢復良好。

表1 10例嬰幼兒供腎兒童雙腎移植供、受體基本情況表

4例患兒出現圍手術期肺部感染，其中2例停用免疫抑制藥物7～8 d后發生急性排斥反應，家屬拒絕使用甲潑尼龍沖擊及生物制劑，移植腎失功，1例恢復透析，1例接受再次腎移植手術，術后5個月發生肺部感染，治療無效死亡。第3例患兒術后1年2個月上呼吸道感染，免疫抑制藥物減量3 d后發生急性排斥反應，在取得患兒家屬的知情同意后，先后使用甲強龍（200 mg qd×dd）、ATG（100 mg qd×1 d）治療，患兒尿量增加，肌酐下降，但并發肺部感染，病情逐漸加重，治療無效死亡。第4例患兒經抗感染治療后痊愈。

術后4例患兒出現移植物功能延遲恢復，給予規律透析后逐漸恢復。其中1例患兒為本院首例帶流出道的整塊移植，其供體為27日齡早產兒，體重僅為1.9 kg，移植術后尿量1 500～1 800 ml/d，但出現心衰、肺水腫、缺氧、呼吸困難、肌酐不降等現象，給予限水、呼吸機輔助無創通氣、床旁CRRT等治療后，患兒逐漸恢復。

1例患兒接受其母親活體供腎，供腎為重復腎，兩根輸尿管分別與膀胱頂吻合（Lich-Gregoir法），患兒依從性差，導致體內出現新生供體特異性抗體（de-novo donor specificity antibody，dnDSA），移植術后3年移植腎失功，恢復血透。1例患兒初次腎移植后4年出現移植腎功能不全，在外院行移植腎穿刺活檢發生大出血，給予大量輸注濃縮紅細胞和血漿，之后在本院要求再次腎移植，接受再次腎移植術前查PRA和CDC均為陰性，但手術臺上移植腎開放血流后發生超急排，移植腎變黑變軟，予切除移植腎，術后復查PRA陽性率接近100%，術后長期血透維持。

1例患兒接受其父親供腎，術后6年一直保持腎功能穩定，但患兒父親新發腎小球腎炎，在腎內科治療期間使用大劑量激素治療后出現重癥肺部感染，經綜合抗感染治療后治愈。

2例患兒術后出現尿瘺，給予保守治療，相應措施包括：重置導尿管、保持膀胱內低壓、移植腎周充分引流、預防和緩解膀胱痙攣、延長抗菌藥物的使用時間，做引流液培養和尿培養，并根據培養結果調整抗菌藥物、激素減量至最小維持量、加強靜脈和口服營養。兩例患兒均通過保守治療治愈。

1例親屬活體腎移植患兒術后4年確診為移植術后糖尿病，將他克莫司替換為CsA后，無明顯好轉，給予胰島素控制血糖；1例患兒術后發生股骨頭缺血壞死，停用激素，并使用骨化三醇、降鈣素、阿侖膦酸鈉等藥物治療后，病情未進展，但患兒跛行癥狀未得到改善，激素停用半年后發現dnDSA，目前患兒腎功能暫維持穩定。

3 討 論

兒童腎移植受者的年齡范圍如何界定尚存在爭議。國外報道的年齡范圍較大，從幾個月至19歲，甚至達20歲［5］。國內2015版指南中規定兒童年齡范圍為未滿18歲［6］。

成人供腎給兒童，存在受體的髂內/外動脈管徑與供腎動脈不匹配的問題，移植后易導致移植腎供血不足，出現腎小球硬化、小管萎縮、間質纖維化等類似于腎動脈狹窄所致的病理改變，影響移植物的長期存活，故對于這類移植，合理的做法是將移植腎動脈與受者的髂總動脈進行端側吻合，若髂總動脈的直徑仍顯著小于供腎動脈的直徑，則需將移植腎動脈與受者的腹主動脈進行吻合。

兒童供腎給兒童，若行單腎移植，手術設計時，要考慮到移植腎隨著兒童受體的生長發育而逐漸長大、血運增加的潛在需求，血管吻合口需設計得足夠大（帶Carrel Patch吻合），避免日后限制移植腎生長。

兒童受體若接受雙腎移植，供體多為低齡、低體重的新生兒，本中心曾經提出［7-8］：利用不滿足三“5”原則（供體年齡＜5個月、供體體重＜5 kg、供腎長度＜5 cm）的供腎，不宜行分離式雙腎移植。本組中2例不滿足三“5”原則的嬰幼兒供腎，行分離式雙腎移植后均出現了單腎栓塞。由于雙腎動脈發自腹主動脈后壁，且供體年齡越低，雙側腎動脈開口距離越近，若劈開主動脈后壁將左、右腎動脈開口分開，則會導致腎動脈開口一側Carrel Patch極少或缺如，大大增加吻合的難度和血栓發生的風險，也可能影響移植腎動脈的生長和移植腎的發育。

利用極低齡、極低體重的新生兒供腎，如何預防血栓形成，是困擾移植外科醫生的一大難題。本中心對經典的En-bloc術式（圖1A）進行了改進：將供體的一側髂總動脈保留，與受者髂外動脈行端側吻合建立流出道（圖1B），確保血液在主動脈腔內快速流動，避免淤滯，降低血栓形成風險；即便局部有小的血栓形成，也有很大幾率從流出道內被沖走，進一步降低腎動脈栓塞的風險。利用上述改良術式，本中心完成4例新生兒供腎兒童雙腎整塊移植，供體體重均低于5 kg，術后未行常規抗凝，但未發生一例血栓性并發癥。術后1個月內4例受體均行移植腎CTA，發現2例受體流出道不顯影，1例受體流出道顯影，1例受體流出道部分顯影，這一受體流出道顯影段末端發現腎下極極支。我們推測流出道不顯影的原因在于供體主動脈內壓力和受體髂外動脈內壓力相等，流出道內的血液失去動力。為建立流出道內合適的壓力差，我們又對術式進行了改良：將供體的一側髂總動脈與受體的腹壁下動脈遠心端行端端吻合，建立流出道（圖1C）。利用這一術式，完成8例極低齡、低體重新生兒供腎成人雙腎整塊移植，術后仍未預防性抗凝，仍無一例血栓形成，術后CTA提示流出道顯影良好［9］。

嬰幼兒供腎移植，術后的超灌注損傷是不可回避的問題，嚴重的高灌注損傷會導致移植腎小動脈玻璃樣變、腎小球硬化、蛋白尿，影響移植物的長期存活。

供體髂總動脈與受體髂外動脈端側吻合未能起到有效的分流作用，而本院完成的4例這種術式未經預防性抗凝仍無血栓形成，這可能與我們進行的另一項改進有關，我們提出對移植腎動脈鞘進行保護的重要性：① 移植腎動脈壁的血運部分來自于其外包裹的血管鞘，如果將腎動脈骨骼化，可能會導致腎動脈壁缺血、攣縮，這種改變在成人供腎時表現為腎動脈狹窄，在嬰幼兒供腎時則表現為腎動脈閉鎖、栓塞；② 保護腎動脈鞘能有效保護腎動脈壁的血運，也為腎動脈生長、增粗提供更好的物質基礎和營養保障；③ 良好的血運能提高移植物血管壁的抗感染能力，增加抗生素到達感染局部的劑量，降低移植術后因血管感染導致血管破裂的發生率；④ 腎動脈鞘為細小的移植腎動脈提供結構支撐，防止移植腎動脈扭曲、彎折。在早期，本中心完成4例不滿足三“5”原則的供腎移植（其中2例兒童腎移植），未對血管鞘加以保護，雖然術后使用低分子肝素、前列地爾、利伐沙班等藥物抗凝，但栓塞發生率達75%，自從注重保護血管鞘以后，術后不再進行常規抗凝，栓塞發生率降到了0%。同時期，我們在對成人供腎進行修腎時也對動脈鞘加以保留，隨訪1年余，100余例受體無一例腎動脈狹窄發生。

兒童供腎輸尿管細小，術后出現輸尿管并發癥的幾率較高，主要是由于供腎輸尿管血運障礙導致輸尿管膀胱吻合口瘺或供腎輸尿管壞死。本中心的經驗是：① 不帶膀胱瓣。② 保護好輸尿管的血運。取腎和修腎時避免鉗夾和牽拉輸尿管，盡量多保留輸尿管周圍組織；③ 血管吻合口的選擇應兼顧輸尿管吻合，盡量讓腎下極靠近膀胱，輸尿管保留長度盡量短，降低輸尿管缺血的發生率。④ 選擇合適的雙J管，對于嬰幼兒供腎，建議選用F4號雙J管。

與成人腎移植不同，兒童腎移植術后免疫抑制劑的使用除了通常的考量外，還需要額外考慮藥物對患兒生長及發育的影響。激素對患兒的生長發育影響最大，且可能導致高脂血癥、高血壓、骨質疏松及糖尿病等副作用，因此嘗試最小化激素使用甚至撤除激素的研究較多。在1項包括42例腎移植患兒的研究中，與激素維持組相比，激素撤除組患兒的追趕性生長明顯增加、血壓控制良好、血糖血脂無明顯異常，同時急性排斥反應發生率及移植腎功能亦無明顯差別［10］，而另一項納入129例患者的回顧性報道指出，轉換為無激素治療方案時有13%的轉換失敗率，主要原因是移植腎急性排斥反應有所增加［11］。國內外采用的激素完全撤除方案都是以術前免疫誘導為基礎的，本中心早期未進行常規誘導，故未采用激素完全撤除方案，1例患兒因股骨頭壞死撤除激素后出現DSA，對移植腎長期存活造成威脅；雖現有部分患兒進行了免疫誘導，但小劑量激素維持方案一直沿用至今。

兒童患者依從性較差是導致移植腎失功的重要原因，據文獻報道，以Tac為基礎的免疫抑制方案能顯著降低牙齦增生、多毛癥、生長遲滯及其他影響治療依從性的并發癥發生率［12］，尤為適合于兒童患者。本中心對于兒童受者術后大多數采用Tac +MMF + Pred的免疫抑制方案，僅有9例使用CsA +MMF + Pred。本組2例女性患兒服用CsA后出現多毛、座瘡，導致其抗拒服藥，將CsA換為Tac后好轉，上述癥狀得到明顯緩解，患兒依從性顯著改善。

兒童患者免疫力強，藥物代謝快，肺部感染后的停藥或者減藥易發生急性排斥反應，本組中有3例患兒出現排斥反應，均是在患者發生感染后將免疫抑制劑減量或者停藥后出現，且不同于成人受者的是，兒童受者免疫系統動員快，停藥后排斥反應出現時間早，且以耐激素排斥反應為多見，治療效果不好。故本中心建議，兒童受者發生肺部感染時，應使用強有力的抗感染藥物治療，免疫抑制藥物盡量不減量或停用，即便因感染加重需停用免疫抑制藥物時，停藥時間也不要超過5 d，且應動態監測尿量、腎功能和尿蛋白的變化，出現排斥反應的跡象及時處理。

隨著外科技術的不斷提高，免疫抑制藥物的發展，兒童腎移植術后效果越來越理想。盡早移植可以避免透析引起的患兒生理發育遲滯及心理障礙，顯著提高患兒的生存質量，降低死亡率。本組病例顯示兒童腎移植近/遠期效果好，已成為治療兒童ESRD的重要手段。