原發性高草酸鹽尿癥的診治進展

張驪，潘澄，蔣文濤，王洪海，陳池義，賀?。ㄌ旖蚴械谝恢行尼t院肝移植科，衛生部危重病急救醫學重點實驗室，天津市器官移植重點實驗室，天津市器官移植臨床醫學研究中心，中國醫學科學院移植醫學重點實驗室，天津 300192）

原發性高草酸尿癥（primary hyperoxaluria，PH）是少見的以乙醛酸鹽代謝障礙引起的內源性草酸過量為特點的常染色體隱性遺傳病，其最重要的臨床表現是反復發作的尿路結石、進行性加重的腎鈣質沉積癥及系統性草酸累積癥［1］。近年來隨著對本病認識的深入，在診斷方法和治療手段（特別是器官移植技術的發展）上都有了明顯改進。

PH的早期診斷較為困難，臨床上容易誤診或漏診，臨床常規治療預后差。根據缺陷酶的種類和疾病分3型，其中1型較多見，3種類型的共同特點是產生過量的內源性草酸。1型（PH 1）是由AGXT基因突變引起，突變造成維生素B6依賴的肝臟特異的丙氨酸乙醛酸氨基轉移酶（alanine glyoxylate aminotransferase，AGT）缺失或功能異常。2型（PH 2）是由GRHPR基因突變引起，肝臟的乙醛酸/羥基丙酮酸還原酶功能缺陷。3型（PH 3）是HOGA1基因突變引起，患者體內線粒體4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶功能異常［1-4］。各類PH均可造成腎臟草酸鈣結石病，其中PH 1最為常見，約占PH的80%［2］。國外文獻報道的PH的人群患病率為1.05/100萬，年發病率為0.12/100萬，近親結婚較多的中東和北非地區的發病率更高，可達5.5/100萬，13%的患兒終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）是由 PH 1 造成的［5-6］。

1 臨床表現

PH 1患者肝臟缺乏AGT，正常情況下AGT催化乙醛酸轉化為甘氨酸，當AGT失去活性時，乙醛酸鹽轉化為草酸鹽，形成不可溶的草酸鈣晶體，沉積于腎臟、骨髓等器官中。PH 1患者主要表現為反復發作性尿路結石（在腎盂/尿道中沉積草酸鈣）、腎鈣質沉著癥（草酸鈣沉積在腎實質中）或ESRD。發病年齡從嬰兒期到60歲，大約10%患者在嬰幼兒期發病，表現為腎鈣質沉著癥，伴或不伴尿路結石，最終造成腎功能衰竭。大多數PH 1患者在兒童期或青春期早期發病，通常伴有癥狀性尿路結石，腎功能可正?；蚪档?。其余患者在成年期出現反復發作性尿路結石和輕到中度腎功能減退。未經治療的PH 1表現為腎組織中的草酸鈣沉積和腎結石導致并發癥，腎功能逐漸下降，50%患者最終發展為ESRD［7-11］。泌尿系統外草酸鹽沉積，也會出現相應癥狀：骨骼（骨痛、骨鈣化、骨關節畸形、病理性骨折，累及骨髓時導致貧血，促紅細胞生成素治療無效）；心臟（心肌病、傳導阻滯）；血管（彌漫閉塞性血管病灶、肢體壞疽、內瘺栓塞）；神經系統（周圍神經病變、單神經炎、多神經炎）；皮膚（皮膚潰爛、網狀青癍、及視網膜病變等）；還有肝脾增大、睪丸增大和淋巴結增大等。

PH 2的病程較PH 1輕，但這兩種亞型很難區分。PH 3的病情是最輕的，可表現為頑固的高草酸尿，而腎鈣質沉著癥、慢性腎功能衰竭較少見，迄今為止其多系統損害未見報道［12-13］。

2 診 斷

PH為罕見病，任何年齡均可發病。高度疑診的患者應盡早接受必要的檢查，避免延誤診斷。故此類疾病多在兒科首診，故所有兒童腎結石或腎鈣化都應進行評估：測量尿中鈉、鈣、磷、鎂、尿酸、草酸和檸檬酸，以及尿pH值、氨基酸和尿液體積。成年人復發性草酸鈣腎結石也應進行評估，圖1所示為簡單診斷流程［14］。

圖1 診斷流程

輔助檢查：① 尿草酸測定：在疾病早期，尿草酸排出增加，患者無臨床癥狀。典型的PH 1患者尿草酸濃度超過1 mmol /（1.73 m2·d）（正常＜0.5 mmol /（1.73 m2·d）。隨機尿草酸/肌酐測定與年齡相關，對兒童患者無診斷意義，而對成年人有較高診斷價值，一般正常值＜0.08。尿甘油酸升高提示PH 2，4-羥谷氨酸升高提示PH 3［14］。② 血漿草酸測定：疾病早期腎功能正常時，血漿草酸濃度不升高，當腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜ 60 ml/（min·1.73 m2）時，血漿草酸濃度開始升高，GFR＜40 ml/（min·1.73 m2） 時，血漿草酸濃度可迅速升至＞30 μmol/L（正常為1 ～6 μmol/L ）［15］；尿中草酸濃度升高對 PH 1 早期診斷有價值，但應排除胃腸疾病所引起的血、尿草酸水平上升，如克隆氏病、潰瘍性結腸炎等［2，16-17］。③ 結石成份分析：PH 1患兒的尿路結石中95%為單水草酸鈣，PH 3患兒的結石成份則包括單水草酸鈣和脫水草酸鈣，結石成份分析有重要的診斷價值，操作簡單。④ 影像學檢查：腹部CT、X線平片和B超均對腎結石做出，CT還可診斷腎髓質鈣沉著癥［1，10-11］，而 X 線平片和 B 超則不能［12，18］。⑤AGXT基因分析：AGXT基因含有11個外顯子，位于常染色體2q37.3（GenBank NT_005416），編碼AGT蛋白，由392個氨基酸構成。目前為止，發現了150多種致病AGXT基因突變，包括無義突變、錯義突變、框移突變和剪切突變等，AGXT基因的11外顯子均可發生突變，以往僅對1、4和7外顯子進行基因分析，只能發現70%肝臟病理證實的PH 1的AGXT基因突變，因此將AGXT基因編碼區及其剪切區所有序列進行分析可提高基因診斷的敏感性。AGXT基因檢測出致病的純合或雜合突變即可確診 PH 1［14，19］，GRHPR 和 HOGA 突變則分別提示PH 2和PH 3。⑥ 肝臟穿刺活檢：可作AGT活性分析、AGXT基因的mRNA和蛋白表達水平檢測。肝穿刺是有創檢查，已逐漸被AGXT基因分析所取代，目前僅用于未發現致病性突變基因的PH患者（未分型高草酸尿癥）［19］。

3 治 療

3.1 支持治療：疑診PH患者應該及時接受支持保護治療，可保護腎功能并且延緩ESRD的發生發展。支持治療主要包括降低血中草酸鈣濃度與減少草酸生物。降低草酸鈣過飽和措施有：① 大量飲水和適當使用利尿劑：研究表明大量飲水〔2～3 L/（m2·24 h）〕可稀釋草酸鈣，避免過飽和，對于預防尿路草酸結石形成有積極的意義，同時應注意及時對腹瀉、嘔吐、發熱的患者補充丟失的體液，呋塞米與氫氯噻嗪聯合使用可幫助草酸排出。② 限制攝入高草酸的食物，如肉類、菠菜、茶和巧克力等，口服鈣可結合腸道內的草酸，每餐補充鈣300 mg，可顯著降低尿草酸鈣含量。③ 檸檬酸鉀0.1～0.15 mg/（kg·d）分3次口服或者服用中性正磷酸鹽20～60 mg/（kg·d）可堿化尿液，增加草酸鹽溶解度，抑制結晶成石和與鈣形成絡合物。④ 減少草酸生物合成的措施主要是服用大劑量維生素B6，它是AGT的輔因子，有助于PH 1的治療（對于PH 2和PH 3沒有作用）。使用維生素B6可以減少患者尿中20%～30%的草酸量。起始劑量為5 mg/（kg·d），每6周遞增5 mg/（kg·d），直至20 mg/（kg·d）為止。⑤ 多發性尿路結石及因其引起的感染和尿道梗阻則需要外科的治療，可考慮經皮腎鏡取石，不建議使用體外震波碎石和開放性手術取石［17-18］。

3.2 透析治療：透析可以替代腎功能且清除由肝臟產生的草酸。常規血液透析和腹膜透析難以充分清除體內草酸，應實施強化透析，既每天應透析6～8 h，或夜間透析，甚至血液透析與夜間腹膜透析聯合，目的是將透析前血草酸水平控制到30～45 μmol/L［20］。

3.3 器官移植：當患者出現腎功能衰竭，無論是血液透析、腹膜透析還是兩者聯合都不能有效的清除草酸以阻止系統性草酸過多癥的發生時，器官移植則成為治療這一疾病的有效手段。

3.3.1 單獨腎移植：以往腎移植治療PH 1的效果始終不理想。1990年歐洲透析與移植登記系統報告了PH患者腎移植3年情況，僅23%的活體移植腎和17%的尸體移植腎仍有功能，26%受者于3 年后死亡，移植后5年和10年生存率為10% ～ 50%［20］。移植物丟失的主要原因是由于草酸在移植腎臟沉積，因此單獨腎移植僅適用于那些對維生素B6治療敏感且病程進展較緩慢的患者。故該移植方案不作為首選，逐漸被肝腎同期聯合移植及肝腎序貫移植所取代。

3.3.2 肝腎同期聯合移植：其合理性在于功能正常的移植肝替換了代謝異常肝臟，可以糾正代謝紊亂，避免了草酸進一步累積并損傷其他器官，同時又可使組織中沉積的草酸鈣溶解、析出，經移植腎排泄，進而逆轉系統性草酸鹽沉積癥。在歐洲，同期移植的結果良好，據PH 1歐洲移植登記系統報告，單獨腎移植，其移植腎1 年和5 年存活率分別為40%和10%。而肝腎同期移植患者5年和10存活率分別達80%和70%。而且，存活病人腎功穩定，腎小球濾過率維持在40～60 ml/（min·1.73 m2），腎外并發癥明顯減少［14］。

同期移植后，因體內貯存的草酸鹽大量釋放，移植腎會再次受損。應采取降低體內草酸負荷措施，包括大量飲水并輔以利尿劑和結晶抑制劑，必要時行血液透析清除草酸［15］。大多數患者移植手術同時應切除原來的腎臟，即可減少體內草酸儲存也可避免它們發生感染和梗阻［20］。肝移植后，AGT酶活性恢復正常，再使用維生素B6是不恰當的。

3.3.3 序貫性肝腎聯合移植：其在歐美國家開展較多，主要原因是器官短缺造成患者同時獲得合適的肝腎供體十分困難，從代謝角度講，先行肝移植可糾正代謝酶缺陷，術后輔以透析治療可減少體內草酸蓄積，改善高草酸血癥，從而減少循環中的草酸鹽在隨后移植腎中的沉積［21］。

器官移植多用于PH 1患者，PH 2患者也有少量報道，至今為止未見PH 3患者接受器官移植報道。

4 治療展望

進行某些實驗性治療新生兒肝細胞移植，可暫時降低血漿草酸水平，而自身肝臟仍不斷產生草酸鹽，造成體內草酸鹽累積，故此方法僅可作為肝移植前的過渡性治療［20］。有學者在PH 1小鼠模型中以腺病毒載體轉染AGXT基因，恢復了肝臟AGT活性，有效降低草酸尿濃度至正常水平，但人類的相關研究尚未完成［21］。