限時進食與肥胖

蘇亞峰 相萍萍 陳國芳 劉超

南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌科，江蘇省中醫藥研究院 210028

根據我國流行病學調查結果顯示，我國18歲及以上居民超重率為17.6%、肥胖率為5.6%[1]，且呈現快速增長趨勢。傳統的飲食、運動等生活方式干預治療肥胖收效甚微，而藥物治療存在各種各樣的不良反應，故迫切需要一種行之有效且不良反應小的干預措施。

限食是一種行之有效的治療肥胖的方法。狹義的限食主要指限制熱量攝入，包括極低熱量限制(≤800 kcal/d)和低熱量限制[(1 200±300) kcal/d]；而廣義的限食則包括與飲食相關的一切干預措施，主要有針對營養素配比的組分限食、針對進餐時間的限時進食，針對主餐熱量分配的限餐進食等。無論何種飲食干預，其減輕體重的作用均已得到證實[2]。傳統的以限制熱量攝入為主的限食方式常常難以堅持，且限食減重后極易出現體重反彈的現象。動物研究表明，限食后再次喂養時，小鼠會出現一個暴食行為，而自由進食組并無此行為，故限食減重后，最大的困難是維持體重[3]。而新近的研究表明，限時喂養(限制進食時長為8 h/d)的小鼠可避免高脂飲食導致的如肥胖、高胰島素血癥、肝脂肪變性和炎性反應等的不良影響，且不減少熱量的攝入。這為肥胖人群提供了一種更易接受，依從性更好的治療方法。故本文主要闡述不同限時進食模式在改善肥胖等代謝性疾病方面的研究進展。

1 限時進餐

目前肥胖及其相關性疾病的研究和治療措施大都集中在能量攝入和消耗的失衡。但是最近的研究將能量調節與行為、生理和分子水平的生物鐘相聯結，強調食物攝取時間本身可能在體重調節中起重要作用[4-8]。限時進餐是指通過限制每天攝食的時間或進食主餐的時間，達到改善肥胖及相關代謝性疾病的限時進食模式。2009年Arble等[9]研究表明，錯誤的喂養時間可導致小鼠肥胖，研究著眼于食物消耗的晝夜節律在體重增加中的作用，并將小鼠分為光照12 h(睡眠時間)組和黑暗12 h組，兩組均給予高脂食物喂養，不限制水分攝入。結果顯示，兩組小鼠攝入的食物總量相同，但光照組的體重明顯高于黑暗組，表明食物的攝入時間是體重增加的一個關鍵因素，與能量攝入無關。進一步研究表明，限制喂養時間可以防止高脂飲食導致的肥胖、高血脂、高胰島素血癥等相關代謝性疾病的發生。更好地了解晝夜節律，控制進食的時間對于預防肥胖，減輕體重，改善胰島素抵抗以及代謝綜合征具有重要意義[10-11]。

2011年，Wu等[11]將大鼠分為正常進食、不吃早餐和不吃晚餐 3 組，3 組間每日進食量相同，結果表明，不吃晚餐組體重最低，脂肪積累最少。表明每日最后一餐與脂肪組織積累密切相關，提示在一日3餐中，減少晚餐的熱量攝入，有利于預防肥胖。 除此之外，在2013年，Jakubowicz等[10]開展了一項關于日間營養攝入時間與代謝綜合征相關性的研究。該研究將93例肥胖的代謝綜合征女性隨機分配入高熱量早餐組和高熱量晚餐組，兩組每日的熱量攝入相同，與晚餐組相比，早餐組的體重和腰圍明顯減少，每日平均饑餓評分顯著降低，而平均飽食感評分顯著增高，且血糖、胰島素敏感性、甘油三酯水平均得到了明顯改善。提示攝入高熱量的早餐可以減輕饑餓感從而減少晚餐的攝入量，發揮減重的作用。同年，Garaulet等[12]對420例肥胖的西班牙人開展了一項前瞻性縱向研究，評估了主餐攝食時間對減重效果和體重維持的影響。結果顯示，盡管攝入和消耗的熱量、營養素的分布、睡眠時間和激素水平等沒有顯著差異，但是與主餐(地中海飲食中的中餐)進食晚(下午3點以后)者相比，進食早(下午3點以前)者體重減少的更多。故每日應盡早安排午餐和晚餐，并將熱量攝入集中在早餐和午餐。

2 間歇性限食

間歇性限食是指完全自由進食與完全或部分熱量限制交替的進食策略。研究表明，在體重和脂肪量的減少方面，持續3～12個月的持續熱量限制(5%～8%、10%～20%)和間歇性限食(4%～8%、11%～16%)，均可顯著降低體重和脂肪含量，但是在持續熱量限制中觀察到肌肉組織含量的下降，而在間歇性限食卻沒有出現此現象[13]。表明間歇性限食在減重方面比連續的卡路里限制更合適。

2.1 隔日限食 隔日限食是指一天自由進食，一天完全或部分熱量限制交替的進食模式。已知哺乳動物體內有白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。白色脂肪的主要作用是將體內多余能量以脂質的形式儲存起來形成肥胖，而棕色脂肪能將脂肪轉化為熱量，米色脂肪則介于棕色脂肪和白色脂肪之間[14]。研究表明，隔日限食能夠誘導白色脂肪米色化，增加產熱，從而改善肥胖。Li等[14]將高脂喂養3個月的肥胖小鼠分成自由進食組與隔日限食組(24 h自由進食后24 h完全熱量限制)，經過15個周期的喂養，結果表明，兩組總食物攝取量并無顯著差別，但隔日限食組的體重顯著低于自由進食組，并且隔日限食通過抑制腹股溝白色脂肪葡萄糖轉運蛋白4 mRNA的表達，改善了肥胖小鼠的胰島素敏感性和肝臟脂肪變性。Li等還在隔日限食小鼠的腹股溝白色脂肪中，觀察到與白色脂肪米色化相關的解耦聯蛋白1和過氧化物酶體增殖物活化受體γ協同刺激因子1α mRNA上調，而在棕色脂肪中并沒有觀察到這一現象，表明隔日禁食有效地促進了白色脂肪米色化，從而發揮減重的作用。除此之外，Varady等[15]對受試者進行一天自由飲食，一天限食(限制75%熱量)的干預，12周后受試者的體重和脂肪組織含量分別較前下降(8%，16%)，表明隔日限食模式在改善肥胖方面療效確切。

2.2 5+2限食模式 5+2限食模式是指每周2 d為“限食日”，男性攝入熱量為600 kcal，女性攝入熱量為500 kcal，其余5 d自由飲食。Harvie等[16]將115名平均體重指數為27 kg/m2的超重女性隨機分配到自由進食組和連續兩天熱量限制(限制70%的熱量)組中，經過3個月的干預后，連續兩天熱量限制組的體重、腹圍、膽固醇、血糖以及白細胞介素-6等均較自由進食組顯著下降(P均<0.05)，胰島素敏感性也相應升高。而關于間歇限食與長期熱量限制孰優孰劣的問題，也已有相關研究。在2017年Carter等[17]的研究中，將104例2型糖尿病患者隨機分配至長期熱量限制組與間歇限食組(每周2 d限食，5 d正常飲食)中，經過12個月的干預，結果表明，長期熱量限制組與間歇限食組HbA1c下降值分別為0.5%和0.3%，兩組沒有顯著差別，除此之外，在減重與降低血脂水平方面均無顯著差異，提示5+2限時進食模式在2型糖尿病患者的血糖、體重及血脂水平控制方面并不遜于傳統長期熱量限制，且人群依從性更好。

2.3 其他 除上述的間歇性限食模式外，還有3+3和4+4限食模式。2012年，Karbowska和Kochan[18]將平均體重為(304.2±19.8) g的雄性Wistar大鼠分成間歇限食組(3 d自由進食，3 d限制熱量為自由進食的80%)和自由進食組，經過8個周期的循環后，間歇限食組的體重、體內脂肪含量(附睪脂肪量)顯著低于自由進食組。血清瘦素濃度也顯著降低。2005年，Michalsen等[19]給予30名體重指數為(27±7)kg/m2的男性4 d正常飲食，4 d限食(限制熱量為自由飲食的25%)，兩個周期后，體重、脂肪含量分別較前減少3%、4%，表明4+4間歇性限食模式同樣可以快速減輕體重，減少體內脂肪含量。

綜上所述，限時進食是一種行之有效的對抗肥胖及改善肥胖相關性疾病的方法，且較傳統熱量限制模式患者依從性更好，有望成為限食療法的主流模式。但限時進食模式種類繁多，目前關于不同限時進食模式效果對比的相關研究資料匱乏，臨床實際應用時如何選擇合適的方案仍然讓人困惑。眾多研究表明，限食所獲益處與堅持限食時間，在一定程度上呈正相關，然而長期限食可能會帶來諸如電解質紊亂、營養不良等問題，鑒于目前相關研究年限均較短，故尚無明確關于長期限時進食的安全性證據，期待更多長期隨訪，明確限時進食的長期安全性。