射頻消融與手術治療結直腸癌肝轉移療效的Meta分析

劉向東 蘇松 羅德 陳鑫培 周鵬程 李波

[摘要] 目的 比較射頻消融（RFA）與肝臟切除術（HR）在結直腸癌肝轉移（CRLM）患者治療中的作用。 方法 系統檢索Cochrane library、PubMed、荷蘭醫學文摘（EMbase）、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫從建庫至2018年5月關于比較RFA和HR治療CRLM患者的臨床對照研究，并對所有的納入研究進行質量評價，采用Cochrane library提供的軟件RevMan 5.3進行分析。 結果 最后納入文獻26篇，共包括3738例患者，其中RFA組1447例，HR組2291例。Meta分析結果顯示：RFA組5年總生存率、5年無病生存率明顯低于HR組（OR = 2.42，95%CI：1.64～3.57，P < 0.000 01;OR = 2.33，95%CI：1.37～3.98，P = 0.002）;RFA組局部復發率、肝內復發率明顯高于HR組（OR = 9.29，95%CI：6.88～12.54，P < 0.000 01;OR = 2.03，95%CI：1.45～2.83，P < 0.0001）;RFA組術后總并發癥發生率低于HR組（OR = 0.47，95%CI：0.29～0.76，P = 0.002）。 結論 RFA并發癥發生率明顯低于HR，但生存率較低，復發率較高。HR仍是CRLM首選的治療方式。

[關鍵詞] 結直腸癌肝轉移;射頻消融;肝臟切除術;Meta分析

[中圖分類號] R657.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（b）-0089-06

[Abstract] Objective To compare the therapeutic efficacy between radiofrequency ablation （RFA） and hepatic resection（HR） for colorectal liver metastases （CRLM）. Methods Systematic literature search of clinical trials was carried out to compare RFA and HR for colorectal liver metastasis in Cochrane library， PubMed， Embase， CNKI， Wanfang and VIP from database inception to May 2018. The quality of the included studies was assessed and the data analysis was performed by software RevMan 5.3 from Cochrane library. Results Finally 26 trials including 3738 cases were included， with 1447 cases in RFA group and 2291 cases in HR group. The results of Meta-analysis showed： 5-year overall survival and 5-year disease-free survival were significantly lower in RFA group than HR group （OR = 2.42， 95%CI： 1.64-3.57， P < 0.000 01; OR = 2.33， 95%CI： 1.37-3.98， P = 0.002）. Local recurrence and intrahepatic recurrence rates were significantly higher in RFA group than HR group （OR = 9.29， 95%CI： 6.88-12.54， P < 0.000 01; OR = 2.03， 95%CI： 1.45-2.83， P < 0.0001）. RFA had significantly lower postoperative complication rate than HR group （OR = 0.47， 95%CI： 0.29-0.76， P = 0.002）. Conclusion The complication rate in patients treated by RFA is significantly lower than HR， but survival rate is lower and recurrence rate is higher by RFA than HR. HR is still the preferred treatment for CRLM.

[Key words] Colorectal liver metastasis; Radiofrequency ablation; Hepatic resection; Meta-analysis

結腸直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，目前，其發病率和死亡率居于惡性腫瘤的第3位和第4位[1]。15%～25%的結直腸癌患者在確診時即合并有肝轉移，另有15%～25%的患者在行結直腸癌根治術后發生肝轉移[2]。肝臟切除術（HR）是目前治療結直腸癌肝轉移（CRLM）的主要方法，接受根治性手術切除的患者，5年生存率約為50%[3]。然而，絕大多數患者由于轉移灶數量過多、殘余肝臟體積不足、病灶臨近重要結構等不能接受根治性手術切除治療[4]。隨著微創消融技術的逐步發展，射頻消融（RFA）越來越多地被應用于CRLM患者的治療。已有研究報道RFA相對于HR治療肝臟腫瘤可以降低并發癥發生率，縮短住院時間[5]。但RFA存在缺乏治療后的組織病理學評估和精準度較低、復發率較高等問題。目前，國內外對于CRLM患者治療方式的選擇尚存在爭議，本研究旨在對已發表的關于RFA和HR治療CRLM患者的文章進行薈萃分析，為臨床治療方式的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Cochrane library、PubMed、荷蘭醫學文摘（EMbase）、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫從建庫至2018年5月關于比較RFA和HR治療CRLM患者的臨床對照研究。英文檢索詞包括：“colorectal liver metastases”“radiofrequency ablation”“hepatic resection”“comparative study”;中文檢索詞包括：“結直腸癌肝轉移”“射頻消融”“肝切除”“對比研究”。

1.2 納入標準

①首診為結直腸癌肝轉移的患者;②治療采取RFA和HR，并進行比較，且數據完整;③至少有1項評價指標。

1.3 排除標準

①合并可能影響研究結果的其他疾病;②CRLM患者行RFA+HR治療;③單獨評估RFA或HR的結果，無對照;④無完整的比較數據。

1.4 資料提取與文獻質量評價

2位評價者獨立進行文獻檢索、資料提取并進行質量評價，如遇到不一致的情況，則通過雙方討論或征求第3位評價者的意見。采用文獻質量評價量表（Newcastle-Ottowa Scale，NOS）對納入文獻質量進行評價。

1.5 統計學方法

應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件對數據進行分析。計數資料使用相對危險度（odds risk，OR）及95%CI進行描述，以P < 0.05為差異有統計學意義。各研究間的異質性分析采用χ2檢驗，I2 ≤ 50%選用固定效應模型，I2 > 50%選用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索得到的文件根據納入和排除標準逐一篩選，最后納入文獻26篇[6-31]。共包括3738例患者，其中RFA組1447例，HR組2291例。見表1。

2.2 分析結果

2.2.1 生存率比較? 15篇[7-10，12-14，16-18，21，24-25，30-31]報道了生存率資料。①5年總生存率：I2結果提示各研究間有統計學異質性（P < 0.0001，I2 = 68%），選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示HR組患者的5年總生存率明顯高于RFA組患者（OR = 2.42， 95%CI：1.64～3.57，P < 0.000 01）;②5年無病生存率：I2結果提示各研究間有統計學異質性（P = 0.007，I2 = 60%），選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示HR組患者的5年無病生存率明顯高于RFA組患者（OR = 2.33，95%CI：1.37～3.98，P = 0.002）。

2.2.2 復發率比較? 17篇[6-10，14-15，18-21，23-26，29-31]報道了復發率資料。①局部復發率：I2結果提示各研究間無統計學異質性（P = 0.24，I2 = 18%），選擇固定效應模型進行分析，結果顯示RFA組患者的局部復發率明顯高于HR組患者（OR = 9.29， 95%CI：6.88～12.54，P < 0.000 01）;②肝內復發率：I2結果提示各研究間有統計學異質性（P = 0.01，I2 = 52%），選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示RFA組患者的肝內復發率明顯高于HR組患者（OR = 2.03， 95%CI：1.45～2.83，P < 0.0001）;③肝外復發率：I2結果提示各研究間有統計學異質性（P = 0.009，I2 = 55%），選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示兩組間差異無統計學意義（OR = 1.04，95%CI：0.73～1.49，P = 0.83）。

2.2.3 并發癥比較? 18篇[7-8，10-11，14-16，19-21，23，25-31]報道了并發癥資料，RFA組與HR組相比，總并發癥發生率明顯降低（OR = 0.47，95%CI：0.29～0.76，P = 0.002）。其中肺部、切口、心血管、腸道、膽道并發癥發生率，RFA組均低于HR組（P < 0.05）。見表2。

2.2.4 發表偏倚? 運用RevMan 5.3軟件對主要指標5年總生存率和5年無病生存率繪制漏斗圖，結果顯示漏斗圖兩側對稱，表明不存在發表偏倚。

3 討論

結直腸癌肝轉移一直是結直腸癌患者治療的難點問題，也是其主要的死亡原因[32]。HR是治療CRLM患者的主要治療方式，但大部分患者都不能接受根治性手術治療。RFA作為一種新型微創治療手段，擁有操作簡單、創傷小、并發癥少等優點，目前已逐步應用于臨床作為CRLM患者的非手術治療措施[18]。然而，目前對于兩種治療方式的選擇和療效評價，國內外指南尚無明確推薦。

本次Meta分析結果顯示，HR治療的CRLM患者5年總生存率和5年無病生存率明顯高于RFA治療的患者，其主要原因可能與HR能達到更合理、安全的治療邊界有關。手術治療時，切緣距腫瘤邊界一般在1 cm以上，可有效地切除腫瘤組織，提高療效。而對于RFA治療的患者，要達到1 cm以上的安全治療邊界相對來說比較困難。因此，RFA相比HR更容易發生腫瘤組織的殘留，從而降低患者的生存率。對于復發率的研究，HR較RFA復發率低。RFA腫瘤復發的主要影響因素是熱沉和病灶大小，病灶位于直徑3～4 cm的血管附近會增加熱沉的發生風險，血流會很快散熱，導致不能實現完全消融，增加了復發的風險。另外，目前的RFA技術最大消融區域為5 cm，對于直徑超過3 cm的腫瘤可能會存在部分腫瘤細胞殘留，這是復發率增加的另一個可能因素[33]。然而，在并發癥發生率上，RFA相對于HR并發癥發生率更低，這可能與RFA治療對患者創傷小、術后所需要住院時間短等原因有關。

本研究局限性在于，所有的納入文獻都是回顧性分析，總體質量不高，不可避免地會出現選擇偏倚。比如在患者選擇上，大多數醫院把RFA作為一種腫瘤的替代治療方案，這種選擇標準可能會影響RFA治療后復發率和生存率的真實性。這也是納入文獻產生異質性的原因之一。

綜上所述，與HR相比，RFA并發癥發生率更低，但具有復發率更高、生存率更低的缺點。因此，就生存率來講，HR仍是CRLM患者首選治療方式，由于選擇偏倚的存在，此結論需要更多的大樣本臨床隨機對照試驗進一步驗證。

[參考文獻]

[1]? 李道娟，李倩，賀宇彤.結直腸癌流行病學趨勢[J].腫瘤防治研究，2015，42（3）：305-310.

[2]? 蔡建強，蔡三軍，秦新裕，等.結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（2016）[J].中國實用外科雜志，2016，36（8）：858-869.

[3]? van der Geest LG，Lam-Boer J，Koopman M，et al. Nationwide trends in incidence，treatment and survival of colorectal cancer patients with synchronous metastases [J]. Clin Exp Metastasis，2015，32（5）：457-465.

[4]? Clancy C，Burke JP，Barry M，et al. A meta-analysis to determine the effect of primary tumor resection for stage Ⅳcolorectal cancer with unresectable metastases on patient survival [J]. Ann Surg Oncol，2014，21（12）：3900-3908.

[5]? Kageyama K，Yamamoto A，Okuma T，et al. Radiofrequency ablation of liver tumors in combination with local OK-432 injection prolongs survival and suppresses distant tumor growth in the rabbit model with intra-and extrahepatic VX2 tumors [J]. Cardiovasc Interv Radiol，2013，36（5）：1383-1392.

[6]? Abdalla EK，Vauthey JN，Ellis LM，et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection，radiofrequency ablation，and combined resection/ablation for colorectal liver metastases [J]. Ann Surg，2004，239（6）：818-825.

[7]? Agcaoglu O，Aliyev S，Karabulut K，et al. Complementary use of resection and radiofrequency ablation for the treatment of colorectal liver metastases：an analysis of 395 patients [J]. World J Surg，2013，37（6）：1333-1339.

[8]? Aliyev S，Agcaoglu O，Aksoy E，et al. Efficacy of laparoscopic radiofrequency ablation for the treatment of patients with small solitary colorectal liver metastasis [J]. Surgery，2013，154（3）：556-562.

[9]? Aloia TA，Vauthey JN，Loyer EM，et al. Solitary colorectal liver metastasis：resection determines outcome [J]. Arch Surg，2006，141（5）：460-466.

[10]? Berber E，Tsinberg M，Tellioglu G，et al. Resection versus laparoscopic radiofrequency thermal ablation of solitary colorectal liver metastasis [J]. J Gastrointest Surg Off J Soc Surg Aliment Tract，2008，12（11）：1967-1972.

[11]? Curley SA. Outcomes after surgical treatment of colorectal cancer liver metastases [J]. Semin Oncol，2005，32（9）：109-111.

[12]? Gleisner AL，Choti MA，Assumpcao L，et al. Colorectal liver metastases：recurrence and survival following hepatic resection，radiofrequency ablation，and combined resection-radiofrequency ablation [J]. Arch Surg，2008，143（12）：1204-1212.

[13]? He N，Jin QN，Wang D，et al. Radiofrequency Ablation vs. Hepatic Resection for Resectable Colorectal Liver Metastases [J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2016，36（4）：514-518.

[14]? Hur H，Ko YT，Min BS，et al. Comparative study of resection and radiofrequency ablation in the treatment of solitary colorectal liver metastases [J]. Am J Surg，2009， 197（6）：728-736.

[15]? Jasarovic D，Stojanovic D，Mitrovic N，et al. Resection or radiofrequency ablation of colorectal liver metastasis [J]. Vojnosanitet Pregled Mil Med Pharm Rev，2014，71（6）：542-546.

[16]? Kim KH，Yoon YS，Yu CS，et al. Comparative analysis of radiofrequency ablation and surgical resection for colorectal liver metastases [J]. J Korean Surg Soc，2011，81（1）：25-34.

[17]? Ko S，Jo H，Yun S，et al. Comparative analysis of radiofrequency ablation and resection for resectable colorectal liver metastases [J]. World J Gastroenterol，2014，20（2）：525-531.

[18]? Lee WS，Yun SH，Chun HK，et al. Clinical outcomes of hepatic resection and radiofrequency ablation in patients with solitary colorectal liver metastasis [J]. J Clin Gastroenterol，2008，42（8）：945-949.

[19]? Lee KH，Kim HO，Yoo CH，et al. Comparison of radiofrequency ablation and resection for hepatic metastasis from colorectal cancer [J]. Korean J Gastroenterol Taehan Sohwagi Hakhoe Chi，2012，59（3）：218-223.

[20]? Lee BC，Lee HG，Park IJ，et al. The role of radiofrequency ablation for treatment of metachronous isolated hepatic metastasis from colorectal cancer [J]. Medicine，2016， 95（39）：e4999.

[21]? McKay A，Fradette K，Lipschitz J. Long-term outcomes following hepatic resection and radiofrequency ablation of colorectal liver metastases [J]. HPB Surg，2009，2009：346 863.

[22]? Oshowo A，Gillams A，Harrison E，et al. Comparison of resection and radiofrequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases [J]. Br J Surg，2003， 90（10）：1240-1243.

[23]? Otto G，Duber C，Hoppe-Lotichius M，et al. Radiofrequency ablation as first-line treatment in patients with early colorectal liver metastases amenable to surgery [J]. Ann Surg，2010，251（5）：796-803.

[24]? Park IJ，Kim HC，Yu CS，et al. Radiofrequency ablation for metachronous liver metastasis from colorectal cancer after curative surgery [J]. Ann Surg Oncol，2008，15（1）：227-232.

[25]? Reuter NP，Woodall CE，Scoggins CR，et al. Radiofrequency ablation vs. resection for hepatic colorectal metastasis：therapeutically equivalent [J]. J Gastrointest Surg，2009，13（3）：486-491.

[26]? White RR，Avital I，Sofocleous CT，et al. Rates and patterns of recurrence for percutaneous radiofrequency ablation and open wedge resection for solitary colorectal liver metastasis [J]. J Gastrointest Surg Off J Soc Surg Aliment Tract，2007，11（3）：256-263.

[27]? 劉旭忠，韓松.射頻消融和手術切除對孤立性結直腸癌肝轉移患者生活質量及療效的改善作用[J].國際醫藥衛生導報，2016，22（15）：2291-2293.

[28]? 盧欣，李孝成，吳永融.手術切除與射頻消融治療結直腸癌肝轉移的對比研究[J].實用臨床醫藥雜志，2015， 19（15）：62-64.

[29]? 周雪玲，何曉蘭，蔡蕾，等.結直腸癌肝轉移射頻消融與手術切除療效比較[J].中華肝臟外科手術學電子雜志，2017，6（3）：212-215.

[30]? 聶勇，楊綏沖，常浩生，等.射頻消融與手術治療結直腸癌肝轉移療效比較[J].肝膽胰外科雜志，2013，25（4）：313-315.

[31]? 邵子力，吳健，陳敏山，等.射頻消融與手術切除治療結直腸癌肝轉移的療效比較[J].廣東醫學，2012，33（10）：1410-1413.

[32]? LeGolvan MP，Resnick M. Pathobiology of colorectal cancer hepatic metastases with an emphasis on prognostic factors [J]. J Surg Oncol，2010，102（8）：898-908.

[33]? Berber E，Siperstein A. Local recurrence after laparoscopic radiofrequency ablation of liver tumors：an analysis of 1032 tumors [J]. Ann Surg Oncol，2008，15（10）：2757-2764.

（收稿日期：2018-05-18? 本文編輯：金? ?虹）