異種膠原蛋白基質與自體結締組織移植瓣牙周軟組織增量效果的系統評價與Meta分析

房方方 常雅琴 董迎春 秦莎莎 陳斌

1.南京大學醫學院附屬口腔醫院牙周科 南京 210008；

2.南京大學醫學院附屬口腔醫院麻醉科 南京 210008；

3.西安市疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病防治科 西安 710054

牙周軟組織量不足是一種較為常見的臨床現象，可引起根面敏感和美學問題，也可能影響局部菌斑控制。隨著人民對健康和美觀要求的提高，對牙周軟組織增量手術的需求日益增加。牙周軟組織增量材料包括：自體結締組織移植瓣（connective tissue graft，CTG）和異種膠原蛋白基質（xenogeneic collagen matrix，XCM）。CTG是從患者硬腭區獲取的結締組織，無排斥反應。臨床研究[1]表明，CTG可以顯著增加角化齦寬度（width of keratinized tissue，KTW）和角化齦厚度（thickness of keratinized tissue，TKT），利于邊緣齦的長期穩定。缺點是增加了新創面，增加了患者痛苦，且供區有限，同時易受自身角化齦質量問題的限制[2-3]。因此，目前學者們在積極尋求CTG的替代材料，XCM是一種來源于豬的由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白構成的穩定可吸收的三維基質，已被批準進入臨床使用。臨床試驗[4-5]表明XCM可以使KTW及TKT增加。與CTG比較，使用XCM可以獲得更佳的顏色匹配，減少術后并發癥、縮短手術時間，獲得更高的患者術后滿意度[6]，但存在移植物收縮、過敏及可能存在排斥反應等缺點[7-8]。關于XCM與CTG在牙周軟組織增量效果上哪一個更具優勢，目前尚無定論[9-11]。本研究將系統評價和分析二者對牙周軟組織增量的效果，包括KTW、TKT、平均根面覆蓋率（average recession coverage，ARC）、手術時間的差異，為口腔臨床醫生處理牙周軟組織量不足提供循證證據。

1 材料和方法

根據Cochrane手冊對干預措施進行系統審查評價，比較XCM與CTG用于牙周軟組織增量的效果，主要指標包括：KTW增加量、TKT增加量。次要指標包括：ARC和手術時間。

1.1 檢索策略

本研究檢索了4個外文數據庫：PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane，在PubMed數據庫中以自由詞與MeSH主題詞結合的方式進行檢索，在Web of Science、EMbase、Cochrane中以自由詞進行檢索。檢索詞包含：“gingival recession”、“keratinized gingival defect”、“soft tissue augmentation”、“collagen matrix”等。在中文數據庫：中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫中以“異種膠原蛋白基質”、“膠原蛋白基質”、“結締組織移植術”、“牙齦退縮”、“角化齦不足”為關鍵詞檢索，檢索時間為2000年1月至2018年7月，檢索式語言為英文和中文。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 1）研究類型：隨訪時間≥3個月的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。2）研究對象：天然牙牙齦退縮者或薄扇型牙齦者及種植體周圍軟組織不足需進行軟組織增量者。3）干預措施：試驗組使用XCM，對照組使用CTG。4）結局指標：至少包括了KTW、TKT。

1.2.2 排除標準 1）研究對象包含以下情況的研究：手術位點曾進行過膜齦手術；有患者對XCM過敏；手術位點包含正在移動中的牙齒。2）研究對象有未控制的系統性疾病，未控制的牙周炎或口內有不良修復體者。3）增量術與種植體植入同期進行或在種植體植入前進行手術。

1.3 文獻篩選

先利用EndnoteX 7軟件及手動排除重復文獻，再按照上述的納入和排除標準進行文獻篩選，從題目和摘要排除不符合標準的文獻，對不確定的文獻查找全文進一步閱讀全文進行篩選。最后對剩余文獻閱讀全文及偏倚風險評估后，確定是否納入。以上過程均由2名人員獨立完成，對存在爭議之處兩人經討論決定是否納入，如爭議無法確定征求第三者意見。

1.4 數據提取

由2名人員分別對納入的研究進行數據提取，任何有爭議之處，經兩人討論決定，爭議無法消除，則征求第三者意見。提取數據信息包括：作者和出版時間、研究設計、研究開展地區、受試者人數和年齡、干預措施與對照措施、隨訪時間、測量時間、KTW、TKT、ARC、手術時間等。

1.5 偏倚風險評估

由2名評估者對納入的RCT根據《Cochrane干預措施系統評價手冊》5.1.0版本進行評估，評價條目有：1）隨機分配方案的產生；2）隱蔽分組；3）對患者及醫生實施的盲法；4）對結果評價實施盲法；5）不完整的結果數據；6）選擇性報告結果；7）其他偏倚。有爭議之處兩者討論決定，爭議無法消除，則征求第三者意見。

1.6 統計分析

采用Revman 5.3進行Meta分析并繪制森林圖，采用均數差（mean difference，MD）為分析統計量，均計算95%可信區間（confidence interval，CI），根據測量時間的不同進行亞組分析。采用χ2檢驗異質性，檢驗統計量為I2值，檢驗水準α=0.1。若研究間無明顯異質性（I2≤50%，P＞0.10）采用固定效應模型；若研究間存在明顯異質性（I2＞50%，P＜0.10），采用隨機效應模型，分析異質性的可能來源。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

中文數據庫檢索到359篇文獻，英文數據庫中檢索到文獻2 619篇，初篩后獲得文獻144篇，篩選后對41篇文獻閱讀全文，排除非臨床試驗11篇，非RCT文獻5篇，同一試驗2篇，無CTG對照組9篇，手術非種植體植入3個月后進行3篇，1篇未知偏倚風險較高，最終納入10篇文獻。

2.2 納入研究的基本情況

在納入的10項臨床RCT中，共282名研究對象，496個試驗位點。5項研究針對牙齦退縮增加角化齦，4項研究針對種植體周圍軟組織缺損進行軟組織增量，1項研究既包含種植體也包含天然牙牙齦退縮。XCM的材料均為豬膠原基質。納入研究的基本特征詳見表1。8項研究報道了KTW值，5項研究報道了TKT值。4項研究報道了術后的ARC。

2.3 偏倚風險評估

因為手術取瓣無法對術者及患者實施盲法，對手術操作步驟描述詳細的研究給予實施偏倚低風險評估。2項研究為高偏倚風險，1項研究為較高的未知偏倚風險，6項研究為中等程度的未知偏倚風險（表2）。

表2 納入研究的偏倚風險Tab 2 Risk of bias of included studies

2.4 統計分析結果

2.4.1 KTW增量 8項研究測量記錄了KTW，共包括205名研究對象的421個試驗位點。根據測量時間的不同分為3個亞組（術后3、6、12個月）進行分析（圖1）。

結果顯示：組內無顯著異質性（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效應模型，在術后3個月與6個月時，XCM組與CTG組獲得的KTW無顯著區別（P＞0.05）；術后12個月CTG組的效果優于XCM組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4.2 TKT增量 5項研究測量記錄了TKT，共包括139名研究對象的284個試驗位點。根據測量時間的不同分為3個亞組（術后3、6、12個月）行Meta分析（圖2）。各亞組內無顯著異質性（I2=0，P＞0.10），選擇固定效應模型；術后3個月時，在TKT增加效果上，CTG組與XCM組無差異（P＞0.05）；術后6、12月的結果示，CTG組獲得TKT較XCM組多，且差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4.3 ARC 4項研究測量記錄了ARC，根據測量時間分為2個亞組（術后6、12個月）（圖3）。結果示：在2個亞組內存在異質性（I2＞50%，P＜0.10），選擇隨機效應模型；術后6個月時，XCM組與CTG組的ARC無顯著區別（P＞0.05）；術后12個月時，CTG組獲得的ARC高于XCM組，且差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4.4 手術時間 5項研究報道了從受體區預備的第一個切口開始至最后一針縫合所用時間，其中3項研究給出了均數和標準差，研究間無顯著異質性（I2＜50%，P＞0.10），選擇固定效應模型。

XCM組的手術時間較CTG的短16.13 min；95%CI[-17.76，-14.50]，差異有統計學意義（P＜0.05）。在其他2項研究中，一項研究[15]給出了手術時間的平均數（XCM組：32.5 min，CTG：46.25 min），另一項研究[21]（與Thoma等[11]為同一項試驗）給出了手術時間的中位數（XCM組：39 min，CTG組：34 min），手術時間XCM組均短于CTG組。

圖2 TKT增量的Meta分析結果Fig 2 Meta-analysis of the increase in TKT

圖3 ARC的Meta分析結果Fig 3 Meta-analysis of ARC

3 討論

目前，冠向復位瓣術聯合CTG的雙層瓣技術被認為是增加牙周軟組織量術的標準術式[22]，但該技術存在2個術區，增加了術后并發癥的發生率，冠向復位瓣術聯合XCM的術式簡化了手術程序，能降低術后并發癥的發生率。臨床研究[23]表明，手術時間延長1 min，術后疼痛和腫脹發生率增加3%～4%。Nevins等[4]研究從臨床組織學角度比較了使用XCM與自體組織齦瓣治療牙齦退縮的效果，術后13周時，XCM組和AGG組角化上皮的厚度分別為（294±17.9）、（349±100）μm，結果顯示，兩者在誘導結締組織形成及上皮化上無顯著區別。本研究關注XCM與CTG在獲得牙周和種植體周圍軟組織量（KTW增量、TKT增量）上有無差異，以及牙齦退縮患者獲得根面覆蓋率上有無差異。本次Meta分析納入的10項研究均為RCT，均描述了隨機序列的產生，7項研究在分配隱藏方面描述清晰；在實施偏倚上，9項研究均清晰地描述詳細的手術步驟，偏倚風險低。有9項研究的資金支持來源于生產廠家，均聲明無利益關系，總體上來說，10篇研究中僅有2篇為高偏倚風險。Meta分析結果示：無論使用XCM還是CTG，均增加了牙周及種植體周圍的軟組織量。在KTW增量方面，在術后3個月與6個月時，XCM與CTG無差異，術后12個月時，CTG效果略優于XCM（P＜0.05）。在TKT增量方面，在術后3個月時XCM與CTG效果無差異，術后6個月與12個月，XCM效果略差于CTG（P＜0.05）；但術后6個月的研究只有1項，樣本量較小。在ARC上，術后6個月時使用XCM與CTG無顯著區別，術后12個月時，CTG效果更佳（P＜0.05）。研究間的異質性較大，這可能是由于ARC的測量與牙體解剖形態及牙位是否扭轉有關。另外，難以識別的釉牙骨質界會影響測量結果的準確性。在手術時間上，XCM則顯著短于CTG（P＜0.05）。

目前，關于XCM與CTG軟組織增量術的大樣本臨床研究較少，缺乏統一的測量標準，有4項研究[11,14,16,24]是使用擴大針等利器刺穿角化齦這種有創測量方法測得TKT的，另有1項研究[19]使用超聲儀器測得軟組織厚度。TKT的測量部位也不一致，測量位置有缺牙區牙槽嵴頂、牙根方、膜齦聯合處和頰側牙齦中央部位等。Thoma等[11]為控制測量位點的一致性，制作了個性化支架，其測量方式更為合理。在納入的研究中，隨訪時間最長的是12個月，觀察時間均較短，尚需隨訪時間較長的高質量RCT才能得到更穩定可靠的結論。

在術后12個月時，XCM獲得的KTW、TKT增量較CTG少，但數值相差較小。XCM獲得的ARC較CTG低，但使用XCM的手術時間較短，術后反應輕，臨床醫生可以根據患者個人意愿或患者自身條件來進行選擇，CTG不足時如多個牙位需軟組織增量患者，可以選擇XCM替代CTG進行牙周軟組織增量。

現有證據表明：XCM與CTG在牙周軟組織增量上的差異有統計學意義，但從臨床上來看，增量數值相差較??；使用XCM可以減少手術時間、減輕患者痛苦，因此臨床上可考慮使用XCM代替CTG進行牙周軟組織增量。但是，由于納入研究數量較少，尚需隨訪時間更長的、多中心、大樣本、前瞻性臨床RCT來進一步驗證該問題。