功能成像技術對乳腺癌新輔助化療后療效評估的研究進展

楊立光，周 倩，李啟霖，劉新疆

濱州醫學院附屬醫院放射科，山東 濱州 256600

乳腺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國女性生活習慣、飲食習慣、環境壓力的改變，近30～40年我國乳腺癌發病率的增加幅度卻是巨大的，乳腺癌的疾病負擔也越來越重[1]。據國家癌癥中心統計，2015年我國女性發病首位為乳腺癌，發病率約為17.1%，死亡率約8.16%，是中國女性第5位最常見的惡性腫瘤死亡原因[2]。乳腺癌的生存率和預后取決于癌癥確診時所處的階段。早期腫瘤體積小，可直接手術治療，生存率高，復發率低。但在部分晚期腫瘤體積更大，必須縮小到可手術的大小。手術前腫瘤大小分期的降低可以幫助患者更快的恢復，降低復發的機會和術后并發癥[3]。

新輔助化療（NAC）是一種越來越多地應用于手術前縮小腫瘤大小的治療方法。新輔助化療能降低部分晚期疾病或炎癥性乳腺癌的分期，使其有資格進行手術（通常是乳房切除），或縮小乳腺癌的大小，以達到保乳治療[3]。但部分患者對NAC不敏感，治療后腫瘤大小無明顯下降甚至擴大。因此，應盡早預測治療效果，臨床醫生可據此制定治療策略，使他們免受無效治療的潛在毒性，從而提高腫瘤的預后。由于NAC引起血管生成反應，發生在腫瘤縮小之前，因此腫瘤血管系統和代謝的變化可以作為對系統治療反應的更敏感的測量，從而使治療能夠量體裁衣。由于這些變化無法用常規方法進行評估，因此功能成像技術如動態對比增強磁共振成像（DCE-MRI）、彌散加權成像（DWI）、磁共振波譜（MRS）和核成像的優越性脫穎而出。

1 DCE-MRI

DCE-MRI作為一種評價病灶灌注和滲透性的微創成像方法，通過獲取增強前的基線圖像及靜脈注射對比劑后連續多期掃描獲取高時間分辨率的圖像，通過計算隨時間變化的MR信號強度，來反映感興趣組織中對比劑的動態增強特性。其不僅能評估組織的血流情況，還能提供多個微循環的參數來量化反映組織的病理生理學特征，包括組織灌注、毛細血管表面積、毛細血管通透性以及血管外細胞外間隙等特性[2]。根據RECIST（實體瘤的反應評估標準）等指南[4]，腫瘤大小的變化通常用于臨床試驗設置，以評估腫瘤對治療的反應。然而，治療后腫瘤大小的變化往往比腫瘤的潛在功能（如血管化和血管通透性、細胞結構和代謝）的變化晚[5,13-16]。因此DCEMRI越來越多地應用于研究和早期臨床試驗設置中，通過定向性或可視化分析、半定量分析或定量分析來預測腫瘤對治療的反應。定性或可視化分析是直接用曲線來簡單的表現出病變的灌注情況；半定量分析則是通過一系列描述性參數，如最大斜率、峰值、曲線下面積等來分析腫瘤的治療反映；定量分析主要指以建立生物模型方式將病灶部位興趣區定義成雙室動力模型（即血漿和EES），然后對其進行藥代動力學參數分析計算，其中包括Kep、Ktrans、Ve等[6]。Kep指速率常數是轉移常數與EES的比值（kep=Ktrans/ Ve）；Ktrans主要指對比劑從血管到組織間的轉移常數，取決于毛細血管通透性和感興趣組織中血流的平衡；Ve指細胞外間隙容積。這些參數能夠反映病灶內對比劑轉運特點及分布情況，是醫師清楚地發現腫瘤組織血流動力學，并進行腫瘤血管生成情況的預測，在對乳腺癌臨床診斷及患者預后評估起著重要作用[7]。有研究對29例原發性乳腺腫瘤中的28例患者在多次NACT前后進行了DCE-MRI檢查，根據實體瘤的反應評估標準來評估乳腺腫瘤的化療效果并進行藥代動力學分析，提出定量DCEMRI參數Ktrans等值變化在早期預測治療反應方面優于測量腫瘤大小[8]。然而在Drisis等[9]對84例局部晚期乳腺癌患者接受新輔助化療的臨床資料回顧性分析研究中發現DCE-MRI能較好地預測TNBC新輔助治療后的反應狀態，但不能較好地預測ER+/HER2組新輔助治療后的反應狀態。研究對確診為乳腺癌并進行NAC的39例患者（40個病灶）進行DCEMRI掃描后發現所有患者化療后病灶直徑均有所減少，29個病灶部分緩解，8個病灶穩定，3個病灶進展。DCE-MRI掃描結果顯示Ktrans值減低，有效組與無效組Ktrans、Kep的變化與臨床療效存在一致性，差異具有統計學意義；Ve值差異不具有統計學意義。因此DCE-MRI衍生的藥代動力學參數可以預測新輔助化療的反應狀態。

2 DWI

DWI是一種能夠反映腫瘤區細胞外水擴散細微變化的功能磁共振成像技術，是基于測量組織體素中水分子的布朗運動。水分子的擴散對細胞密度、膜完整性和組織微觀結構的變化非常敏感，這反映在測量的表觀擴散系數（ADC）值上。因此ADC常用來表示擴散的大小，并采用單指數函數計算。在細胞密度高、細胞膜完整的腫瘤中，由于細胞密度高、細胞間隙減少，擴散受限，導致ADC值較低。新輔助化療采取的細胞毒性藥物可對腫瘤細胞產生作用，使其細胞膜完整度與通透性改變，并且腫瘤細胞凋亡后會減小細胞密度，導致細胞外間隙增加，使得腫瘤組織里面水分子擴散速率變大，ADC值也會隨之改變。故ADC值變化亦能用于了解殘余病灶情況，判定化療效果。有研究對24名患者的前瞻性研究顯示，在一個循環的NAC后ADC值的變化與疾病反應相關，從而成功地將反應者與無反應者區分開來[10]。雖然有研究表明DWI可用于預測治療反應[11]，但它的局限性包括空間分辨率低和難以表征某些亞型乳腺癌，如導管原位癌和浸潤性小葉癌。然而，單純的水分子擴散和微循環灌注同時作用于ADC值，這可能阻礙其表征組織微結構的能力。然而有學者提出的體素內非相干運動（IVIM）理論[12]，使得利用多b值DWI數據分離組織的純水擴散和微循環灌注成為可能。無需使用造影劑即可獲得與組織血流灌注相關的擴散參數（D）和灌注分數（f）。IVIM方法已被證明分化各種良性和惡性腫瘤是有用的。有文獻[13]對46名乳腺癌患者進行NAC治療后，D值在療效好與差反應者中顯著升高。同時，在整個研究人群中，NAC前后D*、f值變化不明顯，對預測腫瘤反應沒有幫助。研究對36例局部晚期乳腺癌患者采用多b值DWI成像[14]，基線為12個b值，28例患者在第2次NAC周期后重復掃描。根據手術病理標本分為病理完全反應（pCR）組和非pCR組。NAC前，pCR組f值明顯高于非pCR組。NAC第2周期結束時，pCR組D值顯著高于非pCR組，f值顯著低于非pCR組，而pCR組的D*值和V值略低于非pCR組。IVIM衍生的參數，尤其是D、f值，在局部晚期乳腺癌的治療前預測和早期反應監測中具有潛在價值。ΔD值對NAC后病理反應的預測效果最好。

擴散張量成像（DTI）是在DWI的基礎上，利用水分子的擴散特性，施加最少6個非共線梯度方向來表征擴散張量并計算擴散張量的3個主要特征值（λ1，λ2和λ3），從而可以估計水分子擴散的方向性（各向異性）。部分各向異性（FA）是一種常用的DTI衍生度量，它反映了各向異性的擴散程度。在組織中擴散各向同性，即λ1 =λ2 =λ3，FA的理論價值為零，FA的理論值為零，而如果擴散主要沿1個方向發生并且在其他方向上受到高度限制，則FA將接近最大值1。一項使用DTI對乳腺癌的初步研究發現[15-16]，FA在乳腺腫瘤中比在正常乳腺纖維腺組織中更低，而且FA比單獨的ADC提供更高的診斷準確性[17]。據推測，腫瘤中FA的降低可能是由于正常乳腺實質的組織結構被破壞，腫瘤的生長紊亂和細胞增多導致的，正常乳腺實質的特征是由基質支撐的導管和小葉網絡。隨后的乳腺DTI研究重現了腫瘤中FA較低的發現[18]。然而，其他研究發現腫瘤組織與正常組織FA無差異[19]。乳腺NAC的細胞毒性作用可導致細胞膜完整性發生實質性改變，誘導細胞死亡，導致腫瘤細胞減少，限制性降低。迄今為止，僅有少數關于新輔助治療對乳腺腫瘤DTI測量指標的影響的報道。有學者[17,20]研究接受新輔助化療的患者。比較DTI和動態增強對比MRI對NAC反應的監測能力。DTI監測腫瘤大小和擴散張量參數對NAC的相應變化，其準確性與動態增強對比相當，能夠區分應答者與非應答者，并在與病理高度一致的情況下評估殘余腫瘤大小。因其研究數量較少，其監測的準確性還有待進一步了解。

3 MRS

MRS可以顯示基于代謝變化的早期反應。目前，MRS是唯一一種可以定量監測活體組織中化學物質的方法。在臨床環境中最常見的原子核是質子（1H）。質子在不同的分子中以略微不同的頻率共振，因為局部電子云會影響質子所經歷的磁場，而磁場反過來又會產生略微不同的共振，可以用來檢測和測量不同的代謝物。MRS可用于檢測由于磷脂代謝增加和細胞膜增殖而導致乳腺癌中總膽堿代謝產物（tCho）水平升高以及新輔助化療后腫瘤細胞的死亡和增殖抑制所產生的tCho水平的降低。對使用1HMRS監測BC患者對NAC的反應進行了研究。有文獻[20]報道了NAC后乳腺癌tCho信號的變化可能比大小變化更早地評估治療反應。這些初步研究表明，tCho的評估可能在監測NACT的化學反應性方面發揮作用。在研究中發現，在NACT后膽堿信號缺失的腫瘤中，腫瘤體積縮小率明顯更高[21]。Meisamy等[22]在一項針對13名患者的小型研究中發現，在所有病例中，tCho的變化都可以區分反應者和無反應者，tCho的減少表明化療反應有效，tCho的增加表明疾病的穩定或進展。然而，與之前的研究相反，有文獻提到NAC前后tCho水平的變化無統計學意義[23]。他們進一步建議，需要更多的數據來得出一個可靠的結論，tCho的變化可能無法及時觀察到，從而對患者或治療方案產生重大影響。

4 核成像

正電子發射斷層掃描（PET）/CT將腫瘤代謝評估與常規橫斷面圖像相結合，從而評估原發乳腺病變。PET和PET/CT在評估原發乳腺病變方面的主要局限性是不能可靠地檢測出直徑＜1 cm的病變，不能區分良惡性病變，假陽性率較高?；谧罱膍eta分析[24-25]中有越來越多的證據表明，PET/CT在預測乳腺癌患者NAC術后病理反應方面具有較高的特異性。許多研究表明[26-27]，隨著治療周期的不同，最大標準化攝取值有所降低，但對于定義應答者所需的最大標準化攝取值的最佳減少量，研究之間沒有達成共識。盡管PET具有相當高的敏感性和特異性，但它僅在大約75%的病例中準確地預測了殘留疾病。這可能與該技術的空間分辨率較低有關。此外，同位素攝取低的腫瘤亞型（如侵襲性小葉癌、低級別惡性腫瘤）可能不能檢測治療后的18F-FDG攝取顯著減少[29]。近年來，正電子發射乳腺成像（PEM）作為一種分辨率為2～3 mm的專用乳腺探測器，被引入乳腺癌術前評估領域。研究表明[28-29]，與MRI相比，PEM具有與MRI相同的敏感性和更好的特異性。通過在治療前定義疾病程度，然后監測對治療的早期反應，該技術可能在NAC的設定中提供了巨大的希望。有學者[30]分別對單純PEM、單純PET/CT、聯合PET/CT和PEM的診斷準確性進行了評價。PET/CT和PEM聯合檢測的靈敏度和準確性明顯高于單獨使用的PET/CT（P=0.005和P=0.02）。此外，在≤10 mm組中，PEM的敏感性明顯高于PET/CT（P=0.03）；然而，在＞10 mm組中的兩種模式之間敏感性沒有觀察到差異。然而，到目前為止，還沒有發表研究PEM在新輔助治療中的作用。

另一種方法在術前和新輔助治療中使用99mTc -MIBI，乳腺病變中MIBI攝取的程度是多因素的，但似乎與脫?；钚院图毎鲋车某潭认嚓P，而非新生血管和線粒體密度[31]，總體敏感性為82.1%，特異性為87.5%?？捎|及病變敏感度為91.7%，明顯高于不可觸及病變的64.9%。對于可觸及病變，特異性為81.1%，而對于不可觸及病變，特異性為88.6%。根據腫瘤大小，直徑小于1 cm的腫瘤的敏感性度為65.2%，大于1 cm的腫瘤的敏感度為93.7%[32]。與PET相比，MBI具有更廣泛的應用前景和更低的成本。MBI能更準確地預測了一個完整的反應，因為代謝信息可以區分纖維化和殘留的存活腫瘤。一些研究[33-34]表明，在NAC過程中MIBI攝取的變化與病理反應的程度有關，至少在一項研究中，放射性同位素的攝取率與化學耐藥性存在或不存在有關[35]。最近，采用平面內空間分辨率為2～3 mm的專用伽瑪乳腺探測器進行的乳腺特異性伽瑪成像（BSGI）被引入，作為評估疾病程度以及術前化療反應的一種手段。對于乳腺癌的診斷敏感性很高，不受乳房組織密度、植入物、結構變形或先前手術或放療留下的疤痕的影響。有文獻[36]回顧性研究114例NAC后乳腺癌患者，發現BSGI和MRI在檢測NAC后殘留腫瘤方面具有相似的敏感性（70%vs83%）。BSGI在準確測定NAC后的完全反應（90%vs60%）方面比MRI有更高的特異性。在一項比較BSGI和MRI對122例NAC術后婦女殘余腫瘤的評估的研究中[37]，BSGI顯示出與MRI相似的診斷性能。然而，與MRI一樣，BSGI低估了luminal亞型和HER2陰性的腫瘤大小，但準確預測了三陰性腫瘤的殘留大小。

綜上所述，DCE-MRI及DWI的診斷及技術相當成熟，在對于評估乳腺癌新輔助化療反應的應用也較多，而MRS及核成像技術應用較少。核成像技術是一種很有前途的工具，用于評估局部晚期乳腺癌患者在完成NAC之前和之后的情況，對那些MRI禁忌患者可能也有作用，但是其放射性也限制了其對于疾病診斷的使用。然而，這些成像技術還沒有得到足夠的研究來保證常規使用。實際上，每一種成像技術都有其優勢，隨著對腫瘤生物學的更好理解和新成像技術的發展，某些技術聯合對某些腫瘤亞型能顯示出更高的敏感性和特異性，很可能有助于以后對療效評估進行個性化選擇。