邊緣區淋巴瘤的診斷與治療進展

羅麗卿，彭振翼，王 濤

濱州醫學院附屬醫院1血液科，2甲乳外科，3檢驗科，山東 濱州 256603

邊緣區淋巴瘤（MZL）是臨床常見的一種小B細胞淋巴瘤，包括脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）、黏膜相關淋巴組織（MALT型）淋巴瘤和淋巴結邊緣區淋巴瘤（NMZL）3種亞型。本文主要闡述各型邊緣區淋巴瘤的診斷、鑒別診斷與治療進展。

1 SMZL

1.1 臨床特征

SMZL是一種極少見的腫瘤，發生率不到淋巴瘤的2%，發病年齡在50歲以上，男女比例相當。SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結常受累，淺表淋巴結和結外組織常不累及，大多數SMZL患者存在外周血和骨髓受累。SMZL通常有淋巴細胞增多、貧血、血小板減少的表現，較少有B癥狀，可伴有混合型冷球蛋白血癥、自身免疫現象等。1/3患者存在單克隆免疫球蛋白。對于CD5陰性難以分類的B細胞慢性淋巴增殖性疾病，特別是脾臟明顯腫大而無淋巴結腫大的患者，應考慮SMZL。在南歐發現此病與HCV感染相關[1-4]。

1.2 形態學和病理學特征

MZL主要由邊緣區細胞、單核細胞樣細胞、小淋巴細胞、漿細胞及轉化的母細胞組成。邊緣區細胞小到中等大小，染色質較疏松，胞質相對豐富淡染，與中心細胞相似。淡染的胞質增多時，可表現為單核細胞樣外觀[1]。

SMZL在脾臟白髓中，中央區的腫瘤性小淋巴細胞包圍或取代反應性生發中心，使正常濾泡套區消失，與周圍邊緣區融合。周圍邊緣區細胞形態如上所述，轉化的母細胞散在分布于周圍區。在紅髓中，小結節樣聚集的邊緣區細胞和成片的小淋巴細胞經常浸潤髓竇。腫瘤細胞可有漿細胞分化。SMZL侵犯骨髓十分常見，可發生于疾病早期，而無其他臟器受累的證據，侵犯程度多為輕度至中度。骨髓組織切片中侵犯方式主要包括4種：竇內型、間質型、灶性非小梁旁、灶性小梁旁，彌漫型侵犯罕見。骨髓中可表現為一種或多種侵犯方式，但以后者更為常見。竇內型侵犯是一種比較特殊的骨髓侵犯方式，也是一種十分常見的侵犯方式，是SMZL侵犯骨髓的一個重要病理學特征。免疫組織化學CD20染色對于SMZL侵犯骨髓的診斷十分重要，通常為強陽性，較其他B細胞標記更能突出竇內侵犯。在骨髓中，可見結節樣的間質性浸潤，該特點有助于排除毛細胞白血?。℉CL）。在外周血中，通?？梢娋哂刑卣餍缘臉O性絨毛的淋巴細胞，稱為絨毛淋巴細胞[1,5]。

文獻報道，約30%的病例可見反應性生發中心形成，而瘤細胞位于生發中心外側。應注意不要將生發中心內的細胞當做瘤細胞，誤診為大細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤（FL）侵犯骨髓，反應性生發中心bcl-2染色為陰性，若是FL則bcl-2染色為陽性。有研究報道通過常規使用CD21和CD23免疫組織化學染色，顯示生發中心的濾泡樹突狀細胞（FDC）網架的破壞情況，對于明確區分各種類型的小B細胞淋巴瘤具有鑒別意義。在正常的生發中心可形成完整的同心圓樣FDC網架，結構清晰，邊緣鈍滑。根據每例病變中大多數（＞80%）生發中心的FDC網架分布及破壞情況進行記錄，發現在MZL中FDC網架以周邊結構破壞為主；在FL中FDC網架是以中心破壞為主；在小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）則表現為散在個別FDC或者無FDC網架；對于套細胞淋巴瘤（MCL），表現為散在個別FDC或者無FDC網架，或者出現FDC不規則網狀增生。Ki-67顯示的腫瘤細胞增殖活性在上面4種小B細胞淋巴瘤中差異也具有統計學意義（P＜0.05），增殖活性從高到低依次為：MCL、FL、SLL、MZL。Ki-67在MZL病例中可見殘余生發中心外的腫瘤較為一致散在表達，FL病例可以看到濾泡中心散在表達且極向消失，而且兩者均普遍低于殘留非腫瘤性生發中心的陽性指數；在SLL病例中腫瘤的“增殖中心”Ki-67呈灶狀增高；在MCL中可見較為一致的分布，但個體間陽性指數差異較大（5%～90%）[5-6]。

1.3 免疫表型特征

SMZL的外周血與骨髓的免疫表型改變缺乏特征性。流式細胞學檢測通常為slgM+、slgD+、CD20+、CD22+、CD24+、CD27+、FMC7+、CD10-?？捎蠧D5、CD23、CD11C、CD25、CD103 等不典型抗原標記的表達。與慢性淋巴細胞白血病鑒別點為SMZL不共同表達CD5、CD23且不夠慢性淋巴細胞白血病的流式細胞學免疫表型積分標準（slgM弱+、CD5+、CD23+、CD22/CD79a弱+或-、FMC7-，以上每項積分為1分，≥4分為慢性淋巴細胞白血病，SMZL積分通常為0～2分）。CD10 和Bcl-6陰性可與FL鑒別。CyclinD1（免疫組織化學染色）和CD5常陰性可與MCL鑒別。與HCL鑒別點為SMZL無CD11C、CD25、CD103的共表達。AnnexinA1（免疫組織化學染色）為HCL的最為特異性標記，在SMZL中不表達，有助于二者的鑒別。HCL瘤細胞胞體中等偏大，胞質更為豐富，細胞排列疏松，核間距寬，呈煎蛋樣外觀，胞質突起沿細胞周邊分布，與SMZL的瘤細胞胞質突起呈極性分布不同[2,5]。

毛細胞白血病-變異型（HCL-V）瘤細胞形態較SMZL更為幼稚，核仁明顯，形態近似于幼淋巴細胞。免疫表型為CD103+、CD25-、CD24-；脾臟彌漫紅髓小B細胞淋巴瘤（曾稱為SMZL-彌漫性變型）的骨髓與外周血表現與SMZL有諸多相同之處：骨髓呈竇內侵犯，外周血具有絨毛淋巴細胞，免疫表型除sIgD-外其余與SMZL相同。需要借助脾臟病理學檢查才能區分[5]。

有報道提示CD180有可能成為首個MZL特異性的陽性標志，因為盡管MZL細胞CD180的表達與正常B細胞相比沒有顯著差別，但卻明顯高于其他類型的B淋巴細胞增殖性疾病，如SLL、MCL和淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL），而后三者正是MZL的主要鑒別病種。值得注意的是，脾臟彌漫紅髓小B細胞淋巴瘤的表達更高，與MZL相比差異仍有統計學意義[7]。

1.4 分子遺傳學特征

約40%的SMZL出現7q21-32等位基因缺失（del7q），其他常見染色體異常包括+3、+18、+12等，SMZL侵犯骨髓時，瘤細胞可出現漿細胞分化特點伴有血清單克隆免疫球蛋白IgM，需要與LPL鑒別。但SMZL的血清IgM升高不如LPL明顯。外周血出現絨毛淋巴細胞、骨髓竇內型侵犯、染色體核型分析出現del7q、+3、+12異常支持為SMZL，而LPL無上述特點。應用基因測序技術發現NOTCH2可見于20%～25%的SMZL患者，且有著高度特異性[2-3,5]。SMZL存在IGHV1-2使用偏向，可見KLF2、PTPRD和TNFAIP3等新型分子突變，提示NF-κb、STAT3等信號通路存在異常，可能和疾病的發生發展有關[8]。

1.5 與MALT淋巴瘤和NMZL的鑒別

SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結常受累，淺表淋巴結和結外組織常不累及，大多數SMZL患者存在外周血和骨髓受累。MALT淋巴瘤是一種結外淋巴瘤，病變局限，少數患者骨髓受累。NMZL通常沒有淋巴結外疾病和脾疾病，骨髓和外周血受累罕見，如有脾腫大，腫大程度不及SMZL明顯。這3種MZL侵犯骨髓時鑒別比較困難，竇內型侵犯最常見于SMZL，也可見于少數MALT淋巴瘤，罕見于NMZL，此時需結合臨床病史和其他實驗室相關檢查結果加以鑒別。SMZL與MALT淋巴瘤和NMZL的免疫表型很相似，主要鑒別點為SMZL通常IgM+IgD+， 而 MALT淋 巴 瘤 和 NMZL則 往 往IgM+IgD-。SMZL常見染色體異常有del7q、+3、+18、+12等。NMZL可見+3、+7、+18、+12等染色體異常。MALT淋巴瘤可見t（11；18）（q21；q21），t（14；18）（q32；q21），t（1；14）（p22；q32），t（3；14）（p13；q32）染色體易位，及+3、+18等染色體異常[1-3,5,7]。SMZL存在IGHV1-2使用偏向，而部分MALT淋巴瘤尤其是眼附屬器MALT淋巴瘤存在IGHV4-34使用偏向，NMZL也存在IGHV4-34使用偏向[8-9]。

1.6 治療

目前，SMZL的治療方法主要包括觀察等待，脾切除，利妥昔單克隆抗體單藥治療，免疫化療，抗病毒治療等。

1.6.1 觀察等待 對于無明顯脾腫大，無血細胞減少，無脾功能亢進，無自身免疫損傷，無B癥狀或無嚴重淋巴結病變的患者可以選擇觀察，每3～6月隨診1次。當患者疾病進展，出現上述任何癥狀時，就應該積極治療[10]。

1.6.2 脾切除 當患者重度脾大，但骨髓侵犯較輕，且未感染HCV時可以考慮脾切除[10]。脾切除對疾病的診斷和治療都是有益的，可以進一步明確診斷，同時可消除腫瘤負擔并改善血細胞減少等癥狀，效果很好，術后患者通常5年以上才需要進一步治療[11-13]。脾切除的患者要預防感染并發癥，約5%的患者在脾切除后死于感染。針對這種情況在脾切除后，可以行肺炎球菌，嗜血桿菌和腦膜炎球菌的疫苗接種和抗生素應用作為預防。如果可行，最好在脾切除術前14 d給予疫苗接種[14-15]。

1.6.3 利妥昔單克隆抗體單藥治療 對于脾切除術后疾病進展或有手術禁忌癥的患者，需要進行系統治療?？笴D20單克隆抗體利妥昔單抗單藥治療或聯合化療已被證明有顯著療效，與單純化療相比，緩解率、完全緩解率和無病生存期都顯著提高。Tsimberidou等[16]在一項回顧性研究中，比較利妥昔單抗單藥治療組和單純化療組，發現利妥昔單抗組的有效率明顯高于單純化療組（88%vs55%）；同時比較利妥昔單抗聯合化療組和利妥昔單抗單藥治療組，發現聯合化療組3年無病生存率高于單藥治療組（100%vs86%）。然而，Else等[17]實施的回顧性研究中，對利妥昔單抗單藥治療和利妥昔單抗聯合化療進行比較，發現治療效果無明顯差別，利妥昔單抗單藥治療用于一線治療和復發治療，有效率都很高，高達100%，3年無病生存率高達90%，而且聯合化療組發生包括感染在內的各種不良反應顯著增加。Kalpadakis等[18]的研究發現利妥昔單抗單藥治療的患者與脾切除術患者相比，利妥昔單抗組風險更小，而且總生存率和無進展生存率優于脾切除組，利妥昔單抗組的淋巴細胞增多癥狀得到完全緩解，而脾切除組無明顯改善。Olszewski等[19]的回顧性研究發現，利妥昔單抗組和脾切除組的患者，與淋巴瘤有關的死亡率和總生存率無明顯差別，但是脾切除組有手術風險，因此利妥昔單抗或許可作為65歲以上手術風險較大患者的首選治療策略。綜上所述，利妥昔單抗單藥治療可作為SMZL患者的一線治療方案，如果患者病變廣泛擴散，出現全身多系統癥狀，或病變呈侵襲性轉化特征，推薦給予利妥昔單抗聯合化療[8]。誘導緩解的患者應用利妥昔單抗維持治療，可以提高5年無進展生存率[20]。

1.6.4 免疫化療 晚期有癥狀的患者和利妥昔單抗單藥治療或局部治療后疾病進展的患者，應采用免疫化療治療方案。臨床常用的免疫化療方案有RCVP/R-CHOP/R-F/R-C（利妥昔單抗-環磷酰胺、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-氟達拉濱/利妥昔單抗-苯丁酸氮芥），治療有效率在85%以上，3年無進展生存率達60%～90%[21-24]。

近年來研究發現苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療MZL顯示出更高的完全緩解率和更低的中心粒細胞減少率[25-26]。Flinn等[27]研究發現，苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療包括MZL在內的惰性淋巴瘤，顯示出較高的治療有效率和無進展生存率。該方案是一種新的有效的治療方案，連續3周期免疫化療后，長期無病生存率達88%，無進展生存率達94%。

1.6.5 抗HCV病毒治療 有4.2%的SMZL患者與HCV感染有關[15]。對于不需要立即常規治療的HCV陽性SMZL患者，應用IFN-α聯合病毒唑抗病毒治療，疾病可以達到完全緩解，同時可使HCV RNA轉陰。因此，IFN-α聯合病毒唑抗病毒治療應作為HCV陽性患者的一線治療[28]。目前，二代直接抗病毒藥物包括索非布韋和雷迪帕韋被應用到臨床試驗中，與傳統的抗病毒藥物相比，它們對患者的治愈率更高，不良反應更少，治療療程更短（NCT03261349）。

1.6.6 新藥治療 抗CD20單克隆抗體新藥Obinutuzumab，是糖基化的Ⅱ型抗體，與利妥昔單抗相比，抗體依賴的細胞毒作用及直接細胞殺傷作用明顯增強[29]。依魯替尼是一種新型布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，抑制BCR信號通路，從而抑制淋巴瘤的發生發展，是由FDA批準的用于MZL治療的第一種口服藥物[30]。蛋白酶體抑制劑硼替佐米和免疫調節劑來那度胺也用于MZL的治療，療效顯著[31-32]。其他用于MZL治療的新藥有HDAC抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑[15]。一種新的免化療三藥聯合方案：PI3K抑制劑+依魯替尼+糖基化CD20單抗對復發B細胞淋巴瘤（包括MZL）治療有效[33]。這些新藥物治療與常規化療相比，耐受性更好，適用于常規治療后復發或難治的MZL患者。

2 MALT淋巴瘤

2.1 臨床特征

MALT淋巴瘤是一種結外淋巴瘤，約占NHL的5%，中位發病年齡約60歲，女性發病率稍高于男性。該病經常累及胃腸道、小腸、肺、眼附屬器、皮膚、涎腺、甲狀腺、乳腺等黏膜組織，臨床大多數為Ⅰ～Ⅱ期，病變局限，局部治療能治愈，少數患者骨髓受累?，F已證實，幽門螺桿菌感染及其持續的抗原刺激是導致胃MALT淋巴瘤的主要病因和機制，成為感染、炎癥導致腫瘤發生的典型例證，后來逐漸有證據顯示至少部分免疫增殖性小腸病、眼眶MALT淋巴瘤、皮膚MALT淋巴瘤分別與空腸彎曲菌、鸚鵡熱衣原體、伯氏疏螺旋體等感染相關，而唾液腺、甲狀腺發生的MALT淋巴瘤則可能與Sjogren氏綜合征、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等自身免疫性疾病相關[2,6]。

2.2 形態學和病理學特征

MALT淋巴瘤形態特征為淋巴上皮病變（邊緣區細胞浸潤上皮）、濾泡植入（邊緣區或單核細胞樣細胞侵入反應性濾泡）、邊緣區細胞和（或）單核細胞樣細胞、小淋巴細胞、漿細胞和散在的轉化母細胞[2]。

2.3 分子遺傳學特征

多種染色體異常與MALT淋巴瘤的發生相關，如t（11；18）（q21；q21），t（14；18）（q32；q21），t（1；14）（p22；q32）， t（3；14）（p13；q32）染 色 體 易 位 ，及+3、+18等染色體異常。進一步研究揭示了其相關的分子機制，上述染色體易位分別涉及到BIRC3-MALTl， IGHV-MALTl， IGHV-BCLIO， IGHVFOXPl等融合基因的存在[1,6]。Moody等[9]的研究報道MALT淋巴瘤尤其是眼附屬器MALT淋巴瘤中IGHV4-34使用與TNFAIP3基因失活突變存在重要聯系，TNFAIP3基因突變容易發生在存在IGHV4-34使用的MALT淋巴瘤中。

2.4 治療

2.4.1 胃MALT淋巴瘤的治療 Ⅰ期和Ⅱ期合并HP陽性患者首選抗HP治療，該方法耐受性好，對淋巴瘤消退有較好的療效。Nakamura等[34]研究發現，抗HP治療可以使80%的病人達到CR并保持長期無病生存。對于HP陰性的患者，可以試驗性應用抗HP治療，因為有部分患者是假陰性。約30%的患者可以檢測到t（11；18）遺傳學異常，這些患者抗HP治療效果不良。HP陰性的患者或抗HP治療效果不良的患者，可以選擇局部放療[35-37]。應用30～35 Gy放療劑量治療，患者有效率達100%，長期無病生存率77%～94%，總生存率94%～98%[38]。對放療無效或放療治療后復發以及Ⅲ期和Ⅳ期的患者，可以選擇利妥昔單抗治療、單純化療或聯合化療。對于無治療指征的患者仍然可以選擇觀察等待，有治療指征的患者參考晚期濾泡淋巴瘤治療原則。

2.4.2 非胃MALT淋巴瘤的治療 Ⅰ期和Ⅱ期的患者首選局部放療，放療劑量20～30 Gy。某些部位的MALT淋巴瘤可以考慮手術切除，包括肺、乳腺、皮膚、甲狀腺、結腸和小腸。如果切緣陰性，可以觀察隨訪，如果切緣陽性，則行局部放療。對治療后復發或Ⅲ期和Ⅳ期的患者，可以選擇系統性治療，具體治療方案參考晚期濾泡淋巴瘤治療原則[39]。

眼附屬器MALT淋巴瘤一般病變局限，局部放療效果較好，應用24 Gy放療劑量治療，5年無病生存率60%～65%。復發通常發生在對側眼部，病變局限，很少累及全身，局部放療效果較好[40]。部分患者有鸚鵡熱衣原體感染，應用多西環素治療有效，有研究顯示，對鸚鵡熱衣原體陽性患者有效率64%，對陰性患者有效率38%。多西環素作為眼眶MALT淋巴瘤的一線治療方案，總有效率65%，5年無進展生存率55%[41]。

3 NMZL

3.1 臨床特征

NMZL是一種原發于淋巴結的B細胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%。中位發病年齡約60歲，男女比例接近。此淋巴瘤可發生于兒童。有研究發現，HCV感染可能與NMZL發病有關[1,6]。

3.2 形態學和病理學特征

在形態上與SMZL和MALT淋巴瘤累及淋巴結相似，但通常沒有淋巴結外疾病及脾疾病。偶爾累及骨髓和外周血。腫瘤細胞由邊緣區細胞、單核細胞樣細胞、漿細胞和散在轉化的母細胞組成。以單核細胞樣細胞為主的病例不常見。漿細胞分化可顯著，有時很難與淋巴漿細胞淋巴瘤和淋巴結漿細胞淋巴瘤鑒別。出現殘存的濾泡樹突狀細胞網提示濾泡植入，這支持NMZL的診斷[1,6]。

3.3 分子遺傳學特征

NMZL可見+3、+7、+18、+12等染色體異常，不存在MALT淋巴瘤常見的易位改變[1,6]。

3.4 治療

臨床治療基本參照濾泡淋巴瘤治療原則：首先排除少數HBV、HCV等病毒感染相關NMZL外，對于早期局限性病灶推薦采用局部放療或單藥利妥昔單抗治療；對于晚期病變患者，如果沒有治療指征可采取觀望等待的策略，反之有治療指征的NMZL患者可以采取系統性治療，包括聯合免疫化療等[42-43]。

4 展望

小B細胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細胞淋巴瘤相對的，主要由中、小B淋巴細胞構成的腫瘤，包括FL、MCL、SLL、NMZL、結外黏膜相關淋巴組織邊緣區淋巴瘤、SMZL、LPL和HCL等。MZL是常見的一種小B細胞淋巴瘤，臨床工作中各型MZL的治療方案和預后評估各不相同，因此正確診斷和分型非常重要。目前，綜合分析各型MZL的臨床特征、形態學和病理學特征、免疫表型特征及分子遺傳學特征，有助于各型MZL的正確診斷，以及與其他小B細胞淋巴瘤的鑒別診斷，同時為臨床精準治療和個體化治療提供依據。

MZL已有比較完善的治療流程，不同亞型、不同分期的患者選擇合適的治療方案非常重要。由于MZL屬于惰性淋巴瘤，大多數患者對于常規治療療效較好，預后佳，生存期較長。對于復發或難治MZL患者可以考慮惰性淋巴瘤的二線治療方案，近年來包括Obinutuzumab、依魯替尼、硼替佐米、來那度胺、HDAC抑制劑、PI3K抑制劑和mTOR抑制劑等新型藥物顯現出令人鼓舞的臨床療效，進一步提高復發或難治MZL患者的臨床預后。