晚期胃癌患者行紫杉醇聯合卡培他濱化療效果及血清內皮抑素、VEGF變化研究

江承川，劉 莎，趙惠萍，李湘軍，楊 洲，唐三元

(湖南省第二人民醫院/湖南省腦科醫院腫瘤科，湖南長沙 410007)

胃癌是全世界范圍內常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率高居惡性腫瘤的第4位[1]。流行病學調查結果顯示，我國是胃癌高發地區，每年全球新增病例有42.0%發生在中國，其發病率呈逐年遞增趨勢，嚴重威脅人們的健康和生命安全[2]。由于胃癌早期臨床癥狀不典型，大多數患者確診時已進入中、晚期，貽誤了最佳手術治療時機。陳國寧等[3]研究表明，伴淋巴結轉移的晚期胃癌患者遠期生存率較低，即使采取手術切除方式，其5年生存率遠低于30.0%。目前，以采用化療為主的綜合治療手段，在一定程度上可延緩病情進展，改善患者預后，延長生存時間。近年來，有研究證實了紫杉醇聯合卡培他濱化療方案在胃癌晚期治療中的有效性[4]，為此廣大醫生進行了一些有意義的臨床研究。本研究對胃癌晚期患者應用紫杉醇聯合卡培他濱方案進行化療，探討了其臨床療效，并進一步觀察了血清癌胚抗原(CEA)、癌抗原72-4(CA72-4)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、內皮抑素、血管內皮生長因子(VEGF)等水平，旨在為晚期胃癌的治療及預后評價提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年4月至2016年4月本院收治的胃癌晚期患者90例作為研究對象，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組45例。研究組患者中男27例，女18例；年齡45～75歲，平均(52.5±7.9)歲；腫瘤原發部位：賁門10例，胃竇22例，胃體13例；轉移部位：肺15例，肝13例，左鎖骨上淋巴結9例，骨6例；TNM腫瘤分期：ⅢB期21例，Ⅳ期24例；病理類型：低分化腺癌19例，中分化腺癌10例，印戒細胞癌5例，黏液性癌11例；化療次數：初次化療17例，既往接受化療28例。對照組患者中男24例，女21例；年齡47～74歲，平均(55.2±9.3)歲；腫瘤原發部位：賁門8例，胃竇25例，胃體12例；轉移部位：肺18例，肝10例，左鎖骨上淋巴結9例，骨8例；TNM腫瘤分期：ⅢB期25例，Ⅳ期20例；病理類型：低分化腺癌17例，中分化腺癌13例，印戒細胞癌6例，黏液性癌9例；化療次數：初次化療13例，既往接受化療32例。兩組患者性別、年齡、腫瘤原發部位、轉移部位、TNM腫瘤分期、病理類型、化療次數等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)符合胃癌診斷標準，經病理組織學證實[5]；(2)可測量病灶大于或等于1個；(3)卡氏功能狀態評分大于或等于60分，預生存期大于或等于3個月；(4)取得患者及家屬同意，并簽署本研究知情同意書。排除標準：(1)既往應用紫杉醇類藥物或近1個月內接受化療；(2)嚴重心、肝、腎功能不全者；(3)合并消化道出血、胃穿孔、梗阻性黃疸嚴重并發癥者；(4)伴顱內轉移或第二原發腫瘤者；(5)具有其他化療禁忌證者。本研究經醫院倫理委員會審核并批準。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均給予保護胃黏膜、保肝、預防嘔吐等常規治療。對照組采用順鉑聯合卡培他濱化療：順鉑注射液(山東羅欣藥業集團股份有限公司，生產批號20140310)80 mg/m2溶于0.9%NaCl溶液500 mL中，第1天靜脈滴注；卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，生產批號20140215)1 000 mg/m2，第1～14天口服，每天2次。研究組采用紫杉醇聯合卡培他濱化療：紫杉醇注射液(揚子江藥業集團有限公司，生產批號20140310)80 mg/m2，溶于0.9%Nacl溶液500 mL中，第1、8天靜脈滴注；卡培他濱片1 000 mg/m2，第1～14天口服，每天2次。治療3周為1個療程，總計治療4個療程。

1.2.2近期療效評價 參照實體瘤療效反應評價標準判定近期療效[7]：(1)完全緩解(CR)為病灶完全消失并持續時間大于或等于4周；(2)部分緩解(PR)為最大病灶長徑與直徑的乘積縮小大于或等于30.0%，并持續大于或等于4周，病灶周圍未發現無新病灶；(3)穩定(SD)為最大病灶長徑與直徑的乘積縮小大于或等于20.0%，病灶周圍未發現無新病灶；(4)疾病進展(PD)為最大病灶長徑與直徑的乘積增加大于或等于20.0%或原病灶周圍出現新病灶；總有效率(RR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%，疾病控制率=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.3觀察指標 (1)采集兩組患者于治療前后清晨空腹肘靜脈血5 mL，應用德國HERMLE公司Z206A臺式醫用離心機，3 000 r/min分離血漿(離心半徑5 cm)，靜析后取上層血清，置于-70 ℃冰箱內待檢；采用電化學發光免疫分析法檢測血清腫瘤標記物——CEA、CA72-4、CA19-9水平；酶聯免疫吸附試驗法檢測內皮抑素、VEGF水平；相關試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，試驗操作參考試劑盒說明書進行。(2)記錄兩組患者不良反應發生情況，并參考WHO抗腫瘤藥物不良反應分級標準[6]，Ⅰ度表示輕度不良反應；Ⅱ度表示中度不良反應，患者可耐受；Ⅲ度表示中度不良反應，患者難以耐受；Ⅳ度代表重度不良反應，患者有生命危險。(3)隨訪1年，比較兩組患者生存情況。

2 結 果

2.1兩組患者近期臨床療效比較 研究組患者RR、疾病控制率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較 兩組患者化療后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明顯降低，且研究組患者化療后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.3兩組患者化療前后血清內皮抑素、VEGF水平比較 兩組患者化療后VEGF水平明顯降低，內皮抑素水平明顯升高，且研究組患者化療后VEGF水平明顯低于對照組，內皮抑素水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者化療前后血清內皮抑素、VEGF 水平比較

2.4兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者化療期間不良反應有口腔炎、惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少、腹瀉、手足綜合征、水鈉潴留、周圍神經毒性、脫發等；兩組患者各種不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較(n)

2.5兩組患者生存情況比較 研究組患者1年生存率[51.1%(23/45)]與對照組[40.0%(18/45)]比較，差異無統計學意義(χ2=2.272,P=0.132)。見圖1。

圖1 兩組患者化療后1年生存曲線

3 討 論

由于世界各地區生活習慣和飲食結構的差異，不同國家胃癌發病率具有一定差異性。我國為胃癌高發國家之一，臨床調查結果顯示，我國胃癌發病率是世界平均水平2倍以上，其病死率位居各類腫瘤第2位[8]。

胃癌的發生與生活環境、癌前病變、幽門螺桿菌感染、遺傳易感性、不良飲食習慣等危險因素密切相關[9]。臨床早期癥狀不明顯，檢出率較低，一旦確診往往進入中、晚期。有研究表明，70.0%的胃癌患者確診時錯過了最佳治療時機，且75.0%以上實施手術切除后患者出現復發[10]。有研究證實，胃癌是對化療敏感性較高的惡性腫瘤，采用化療可減輕患者痛苦，改善其預后，延長患者的中位生存期[11]。

目前，治療晚期胃癌以順鉑聯合5-氟尿嘧啶化療方案為主，但不良反應較多，患者中位生存期僅為10個月左右，因此，尋找一種安全、有效治療藥物顯得尤為重要。20世紀70年代國外學者率先提出腫瘤的生長與腫瘤血管的形成有關，并發現新生血管在腫瘤浸潤、轉移中具有關鍵作用，這一觀點引起了臨床工作者的廣泛關注[12]。

紫杉醇屬紫杉烷類化合物，由紫杉類植物提取的新型抗癌藥物，能抑制新生血管形成，下調端粒酶活性，抑制微管解聚，降低促細胞分裂劑活化蛋白激酶活性，進而發揮促進腫瘤細胞凋亡的作用；且能調節機體免疫功能，增強白細胞介素-1、干擾素-α的釋放，提高機體抑制和殺傷腫瘤細胞的作用。朱正綱[13]研究表明，紫杉醇在治療晚期胃癌中具有較高的抗腫瘤活性，紫杉醇單藥治療的有效率可達12.0%～25.0%。

卡培他濱為抗腫瘤活性的一線藥物，在低濃度時具有去甲基化作用，高濃度時具有細胞毒作用；通過磷酸化抑制腫瘤基因表達，延緩腫瘤細胞增殖，促進細胞分化或凋亡，起到抗腫瘤功效。此外，卡培他濱還可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，有利于提高胃癌患者的化療效果[14]。

本研究近期療效顯示，觀察組患者RR(40.0%)明顯高于對照組(22.2%)，這一結果證實了紫杉醇聯合卡培他濱治療胃癌的療效。臨床一項Ⅲ期試驗結果顯示，紫杉醇聯合卡培他濱治療晚期胃癌伴腹膜轉移患者RR為45.8%[15]，與本研究結果一致。

有研究表明，腫瘤標志物對腫瘤的診斷、治療、預后評價均具有重要的臨床價值[16]。胃癌的主要血清腫瘤標記物有CEA、CA72-4、CA19-9等；吳葆華[17]研究表明，通過系統了解這些腫瘤標記物水平，對臨床治療具有一定的指導作用，并可對患者預后進行評價。為進一步證實臨床效果，本研究對血清腫瘤標記物水平進行了檢測，結果顯示，兩組患者化療后CEA、CA72-4、CA19-9水平均明顯降低，且研究組降低程度均明顯低于對照組，推測可能是與抑制腫瘤血管的形成和增加腫瘤殺滅數量相關，也進一步證實了紫杉醇聯合卡培他濱可有效抑制腫瘤細胞的活性。

內皮抑素具有抑制內皮細胞增殖、破壞腫瘤細胞周圍基質屏障、延緩腫瘤新生血管形成、促進腫瘤細胞凋亡等作用。有研究表明，內皮抑素可殺滅黑素瘤、肉瘤等原發性腫瘤[18]。

VEGF能與相應受體結合，促進血管內皮細胞增殖、遷移，增大血管通透性，有利于腫瘤細胞的免疫逃逸，促進腫瘤新生血管生成。臨床研究表明，VEGF水平在胃癌患者血清中呈高水平表達[19]。本研究結果顯示，研究組患者化療后血清內皮抑素水平明顯高于對照組，VEGF水平明顯低于對照組，與紫杉醇促進機體合成內皮抑素、抑制腫瘤組織分泌VEGF、減少新生血管形成、降低腫瘤細胞有絲分裂、促進腫瘤細胞凋亡的作用有關[20]。

本研究兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，說明紫杉醇聯合卡培他濱治療方案并未未增加治療的風險。此外，隨訪1～12個月，研究組患者1年生存率[51.1%(23/45)]與對照組[40.0%(18/45)]比較，差異也無統計學意義(P>0.05)，說明兩組患者化療后1年生存情況相當。

4 結 論

紫杉醇聯合卡培他濱治療胃癌晚期患者具有一定的近期療效，能顯著降低血清腫瘤標記物、VEGF水平，提高內皮抑素水平，改善患者預后。但由于本研究樣本量相對較少，因此，其遠期療效尚需進一步研究證實。