厄貝沙坦聯合阿托伐他汀鈣對早期糖尿病腎病患者血清ox-LDL、hcy水平的影響

陳海蘭

(中國人民解放軍第二六六醫院腎臟內分泌科，河北承德 067000)

糖尿病腎病(DN)是指糖尿病損傷腎臟引起的一種腎小球硬化，是糖尿病患者常見的遠期微血管并發癥之一，嚴重者可造成腎功能衰竭，是糖尿病患者主要的致死因素之一[1]。由于DN發病隱匿，早期缺乏典型的臨床癥狀，很多患者就診時腎損傷已嚴重，因此，早診斷、早治療是延緩糖尿病患者腎功能減退的關鍵[2]。但由于DN的發病機制尚不明確，目前，特異性治療DN的藥物較少，積極探索DN的發病機制及有效的治療手段成為糖尿病領域的重要課題之一。近年來，通過對DN發生機制的深入研究發現，氧化應激反應和腎素-血管緊張素系統過度興奮是DN發生的主要機制之一[3]；其中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和高同型半胱氨酸(hcy)與氧自由基的產生密切相關，通過促進腎小球內過氧化物陰離子的生成，加重DN的進一步惡化[4]。有研究表明，他汀類藥物聯合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可抑制機體的氧化應激反應[5]。因此，本研究探討了厄貝沙坦聯合阿托伐他汀鈣治療DN的臨床療效及對血清ox-LDL、hcy水平的影響，旨在為DN的治療提供新的思路?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年5月至2017年4月本院腎內科、內分泌科收治的確診住院或門診接受治療的DN患者160例，其中男97例，女63例，年齡18～67歲，平均(50.09±7.14)歲。所有患者均符合《糖尿病腎病防治專家共識(2014版)》關于DN的診斷標準[6]。采用隨機數字表法將患者分為A、B、C、D組，每組40例。4組患者一般臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。納入標準：(1)符合《糖尿病腎病防治專家共識(2014版)》關于DN的診斷標準；(2)腎小球濾過率估計值(eGFR)≥60%；(3)臨床資料完整；(4)簽署了知情同意書。排除標準：(1)不符合上述納入標準的患者；(2)Ⅰ型糖尿病患者；(3)合并急性感染、創傷或各種應激情況的患者；(4)合并糖尿病、心肌梗死、冠心病、高血壓、甲狀腺功能亢進、系統性紅斑狼瘡等疾病的患者；(5)近1個月內發生過糖尿病急性并發癥如酮癥、酮癥酸中毒等的患者；(6)惡性腫瘤患者；(7)近1個月規律應用調脂藥物、抗氧化維生素、糖皮質激素、雌激素類等患者；(8)精神障礙、智力異常的患者；(9)對他汀類藥物及ARB過敏及不能耐受者。

1.2治療方案 受試前對所有患者進行糖尿病宣傳教育，包括飲食療法、適當運動等，并給予口服降糖藥物或胰島素調節血糖治療，使血糖達到正常范圍。嚴格進行為期2周的阿托伐他汀鈣及ARB、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)藥物洗脫期?；颊呖崭寡?FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≤10.0 mmol/L。

表1 4組患者一般臨床資料比較

1.2.1A組 接受常規治療。療程2個月。

1.2.2B組 在常規治療基礎上加用厄貝沙坦(商品名安博維，杭州賽諾菲制藥有限公司生產，每片150 mg)150 mg，每天1次，早飯前口服。療程2個月。

1.2.3C組 在常規治療基礎上加用阿托伐他汀鈣(商品名立普妥，上海輝瑞制藥有限公司生產，每片40 mg)40 mg，每天1次，睡前口服。療程2個月。

1.2.4D組 在常規治療基礎上加用厄貝沙坦片150 mg(每天1次)及阿托伐他汀鈣片40 mg(每天1次)。療程2個月。

1.3觀察指標

1.3.1安全性指標 所有受試者經過夜禁食12 h后次日清晨取坐位，采取肘靜脈血，加入枸櫞酸鈉抗凝，4 ℃、3 000 r/mim離心10 min，分離血漿，于-80 ℃冰箱保存，采集血標本完畢后測量身高、體質量及血壓。

1.3.2實驗室指標 采用Beckman全自動生化分析儀檢測hcy、FPG、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)等。

1.3.3Ox-LDL 采用酶聯免疫吸附測定試劑盒測定血漿Ox-LDL。

1.3.4尿微量清蛋白(UALB)/Cr 留取患者清晨中段尿檢測UALB和Cr，計算UACR：UACR[mg/g]=UALB×1 000/(Cr×0.113)。

1.3.5eGFR eGFR[mL·min-1·1.73 m-2]=175×血清肌酐(SCr)-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)。

2 結 果

2.14組患者治療前后血糖、血脂比較 4組患者治療前血糖、血脂比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；4組患者治療2個月后血糖、血脂均較治療前有所降低，且B組、C組患者治療2個月后血糖、血脂均明顯低于A組，C組患者治療2個月后TC、TG、HDL-C、LDL-C均明顯低于B組，D組患者治療2個月后血糖、血脂均明顯低于其他三組，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組、C組患者治療2個月后FPG、2hPG、HbA1c比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組患者治療前后血糖、血脂比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與A組治療后比較，#P<0.05；與B組治療后比較，▲P<0.05；與C組治療后比較，△P<0.05

表3 4組患者治療前后腎功能比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與A組治療后比較，#P<0.05；與B組治療后比較，▲P<0.05；與C組治療后比較，△P<0.05

2.24組患者治療前后腎功能比較 4組患者治療前腎功能比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；4組患者治療2個月后腎功能均較治療前有所改善，且B組、C組患者治療2個月后腎功能均明顯優于A組，D組患者治療2個月后BUN、UALB/Cr均明顯低于其他三組，eGFR明顯高于其他三組，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組、C組患者治療2個月后BUN、UALB/Cr、eGFR比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.34組患者血清ox-LDL、hcy水平比較 4組患者治療前血清ox-LDL、hcy水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；4組患者治療2個月后血清ox-LDL、hcy水平均較治療前有所降低，且B組、C組患者治療2個月后血清ox-LDL、hcy水平均明顯低于A組，D組患者治療2個月后血清ox-LDL、hcy水平均明顯低于其他三組，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組、C組患者治療2個月后血清ox-LDL、hcy水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 4組患者治療前后血清ox-LDL、hcy水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與A組治療后比較，#P<0.05；與B組治療后比較，▲P<0.05；與C組治療后比較，△P<0.05

2.4多因素logistic回歸模型分析 以UALB/Cr值作為因變量，將患者年齡、性別、體質量指數等一般臨床資料及糖脂代謝指標、腎功能指標、ox-LDL、hcy水平等作為自變量，結果顯示，ox-LDL、hcy水平降低是厄貝沙坦聯合阿托伐他汀鈣治療早期糖尿病患者臨床療效良好的影響因素。見表5。

表5 D組患者UALB/Cr值多因素logistic回歸模型分析

續表5 D組患者UALB/Cr值多因素logistic 回歸模型分析

3 討 論

隨著人們飲食習慣的改變，加之環境因素的影響和生活工作壓力的增大，我國糖尿病患者人群呈逐年增加的趨勢，其慢性并發癥也逐漸成為威脅人類健康的主要原因之一[7]。

DN由于發病隱匿，早期診斷較為困難，目前，臨床醫生主要依靠檢測Cr、BUN、eGFR等作為診斷腎臟損傷的主要指標[8]。但在診斷DN方面，這些常用指標缺乏靈敏度和特異性，易受外界因素的干擾，因此，尋找新的檢測指標對DN的早期診斷具有十分重要的臨床意義。

糖尿病患者氧化應激水平增高，機體長期處于血脂、血糖代謝紊亂狀態，促使線粒體大量產生超氧陰離子，導致體內脂質過氧化，易引發腎臟組織微血管病變[9]。有研究表明，ox-LDL、hcy與DN的發生密切相關[10]。

ox-LDL是糖基化LDL-C在超氧陰離子作用下被氧化修飾所生成的過氧化分子；正常情況下，LDL-C不會被巨核細胞所吞噬，但ox-LDL卻易被巨核細胞吞噬，在血管壁上形成動脈粥樣硬化斑塊，導致腎小球損傷[11]。

hcy屬甲硫氨酸循環的含硫代謝產物，易被超氧陰離子所氧化，導致血管內皮細胞清除率下降，同時，促使血小板聚集，激活凝血因子，促使動脈粥樣硬化斑塊的形成，損傷腎臟內皮細胞和腎小球，引起早期腎臟損傷[12]。有研究表明，在DN發生初期，出現蛋白尿的時間遠早于Cr、BUN的改變，因此，可將ox-LDL、hcy作為DN早期診斷標志物[13]。

目前，治療DN的特異性藥物相對缺乏，腎素-ACEI是常用的治療藥物，如ARB類藥物——厄貝沙坦對降低蛋白尿和腎臟損傷具有一定的保護作用[14]；但對DN患者，ARB類藥物療效有限，建議聯合其他藥物協同發揮腎功能保護作用。

阿托伐他汀鈣為臨床常用的他汀類強效降脂藥物，可緩解腎臟系膜區細胞增殖、調節腎小球血流量、減輕腎小管間質損傷等，從而直接或間接保護腎臟[15]。本研究探討了厄貝沙坦聯合阿托伐他汀鈣對DN患者血糖、血脂、腎功能及ox-LDL和hcy生化指標的改善作用，旨在為臨床治療DN提供新的治療方案。結果顯示，厄貝沙坦聯合阿托伐他汀鈣可顯著降低DN患者FPG、2hPG、HbA1c等血糖指標及TC、TG、HDL-C、LDL-C等血脂指標，與常規治療組和單藥治療組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。另外，聯合治療可顯著改善患者的腎臟功能，明顯降低患者血清ox-LDL、hcy水平，說明厄貝沙坦聯合阿托伐他汀鈣對早期DN患者具有較好的療效，可延緩腎功能損傷的進展。

4 結 論

厄貝沙坦聯合阿托伐他汀鈣可有效改善早期DN患者的血脂、血糖代謝情況和腎功能損傷，降低血清ox-LDL、hcy水平，具有良好的臨床推廣應用價值。