原發性甲狀腺功能減退癥孕婦甲狀腺素替代治療對甲狀腺功能及母嬰結局的影響

羅 希，趙錦秀，吳 君，譚春梅，田 恬

（1.成都醫學院第一附屬醫院產科，四川 成都610500；2.四川省醫學科學院 四川省人民醫院產科，四川 成都610072）

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）簡稱甲減，屬于內分泌系統疾病，是由于患者甲狀腺素合成、分泌障礙或長期缺碘引起的機體代謝減低的綜合征［1］。臨床癥狀多表現出嗜睡、反應遲鈍，臉色發白、記憶力減退，全身皮膚干燥等。原發性甲減在臨床甲減中占比約為90%，其主要由患者機體甲狀腺本身病變引起，其次為繼發性，生育期女性較為高發［2］。女性處于妊娠期時，對甲狀腺素具有較高的需求量，此時機體甲狀腺功能處于應激狀態，若母體對該種變化難以適應，極可能發生甲減。有調查［3］表明，妊娠期女性甲減發病率已達4%～10%。該疾病在孕婦中發病時通常癥狀不明顯，易導致病情延誤，可引起一系列母嬰不良后果［4-5］，包括孕婦自發性流產、妊娠期高血壓、糖代謝異常疾病，胎兒早產、低體重兒，嚴重者會影響到新生兒腦部功能及遠期認知功能［6-7］。妊娠期甲減若不加以診治，危害極大。因此，對孕婦甲減的早期治療具有重要意義。臨床主要通過檢測監測孕婦的甲狀腺素各項指標來進行甲減孕婦病情的診斷，指標包括血清促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及游離甲狀腺素（FT4）。為有效控制妊娠期甲減孕婦的甲狀腺功能，可采用甲狀腺素替代療法治療甲減孕婦。本研究旨在評估甲狀腺素替代療法對孕婦甲狀腺功能及母嬰結局的影響?，F報道如下。

材料和方法

1 一般資料

本研究為前瞻性、單中心、雙盲、隨機對照實驗。系統抽樣選取2017年5月至2018年5月期間于我院治療的原發性甲狀腺功能減退癥孕婦120例，隨機數字表法分為觀察組和對照組各60例。觀察組年齡22～35（27.5±3.1）歲；孕周27～38（35.3±3.0）周；孕次1～3（2.4±0.4）次。對照組年齡23～36（28.4±3.3）歲；孕周31～38（35.2±2.8）周，孕次1～3（2.6±0.5）次。選擇同期我院產科生產的60例健康孕婦納入健康組。健康組年齡23～35（28.2±3.1）歲；孕周30～38（35.9±2.4）周，孕次1～3（2.3±0.5）次。3組孕婦一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①22～44歲，單胎妊娠；②所有孕婦皆無嚴重器質性病變，身體發育符合常規分娩要求；③觀察組、對照組患者臨床癥狀符合美國甲狀腺協會制定的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》［8］中妊娠合并甲減的有關診斷；④無甲狀腺家族疾病史；⑤孕婦及其家屬同意參與，并簽署知情同意書。排除標準：①采取促排卵手段受孕；②多胎妊娠；③孕前即有慢性高血壓、免疫缺陷疾病等內科慢性疾病史；④存在嚴重心、肝、腎等重要臟器病變；⑤有精神疾病史，無法遵循醫囑。本研究經醫院倫理委員會批準，孕婦及其家屬簽署知情同意書。

2 方法

觀察組給予甲狀腺素替代療法，口服左甲狀腺素鈉片（商品名：優甲樂；生產廠家：德國Merck KGaA；批準文號：H20140052；50μg／片），起始劑量25～50μg／d，每日1次，于每日晨起服用，4周為1療程。對照組給予安慰劑，每日1次。安慰劑由深圳市中聯制藥有限公司制造，其主要成分為淀粉，與優甲樂藥片的外觀一致，為白色圓形片，一面中心有“＋”字刻痕，另一面刻有“EM 50”（50μg規格），但是無左甲狀腺素鈉成分。兩組均治療3個月。健康組不給予任何措施。

3 觀察指標

①采用放射免疫分析法監測觀察組、對照組孕婦治療前、治療后血清TSH、FT3、FT4水平變化，健康組于同時間點、3個月后分別測定一次。放射免疫分析試劑盒購自天津九鼎醫學生物工程有限公司。②比較3組孕婦妊娠結局及相關并發癥發生情況（包括胎位異常、妊高癥、妊娠期糖尿病、胎膜早破及產后出血）。③比較圍產兒預后不良發生情況（包括新生兒窒息、胎兒窘迫、小于胎齡兒、圍產兒死亡）。參考2013年人民衛生出版社《婦產科學》第8版［9］，早產判定：27～37周即分娩；妊高癥判定：孕期顯示妊娠20周后血壓持續性上升，兩次以上測量收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg；妊娠期糖尿病判定：孕期＞24周，采用75 g口服葡萄糖耐量試驗，結果顯示至少1項超標。小于胎齡兒：新生兒體質量 ＜2.5kg。

4 統計學處理

結 果

1 3組血清TSH、FT 3、FT 4水平比較

治療前，觀察組和對照組TSH水平均高于健康組，FT3、FT4水平均低于健康組，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組TSH水平低于治療前和對照組，FT3、FT4水平高于治療前和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組與健康組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組血清TSH、FT3、FT4水平的比較（）

表1 3組血清TSH、FT3、FT4水平的比較（）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與健康組比較；2）P＜0.05；與對照組比較；3）P＜0.05

FT4（pmol／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 7.62±2.512） 2.39±0.791）3） 0.83±0.182） 3.09±0.541）3） 7.94±1.822） 14.61±4.181）3）對照組 60 7.53±2.342） 7.12±2.012） 1.14±0.152） 1.34±0.282） 7.12±1.342） 7.35±2.542）健康組 60 2.08±0.58 2.29±0.64 3.11±0.85 3.17±0.87 14.25±2.28 14.90±1.93 F值 149.608 266.190 354.080 170.853 265.831 119.130 P值TSH（mU／L）組別 例數FT3（pmol／L）＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2 3組妊娠結局及并發癥發生情況

對照組妊娠期高血壓、妊娠糖尿病、胎膜早破的發生率均高于觀察組和健康組，差異有統計學意義（P＜0.05），產后出血和胎位異常發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組妊娠結局及并發癥發生率比較［n（%）］

3 3組圍產兒預后結局

對照組早產、小于胎齡兒的發生率均高于觀察組和健康組，差異有統計學意義（P＜0.05），新生兒窒息和圍產兒死亡發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 圍產兒預后結局比較［n（%）］

討 論

甲減屬于較常見的內分泌疾病，也是妊娠期女性多發內分泌疾病之一，發病率僅次于妊娠期糖尿病。其病因較為復雜，碘缺乏、家族史、甲狀腺抗體陽性、免疫系統疾病、年齡增大等都可能是孕婦甲減的高危致病因素［10-11］。處于妊娠期女性甲狀腺素需求量增加，母體對該種變化難以適應時，部分孕婦雌激素分泌異常，引起甲狀腺素分泌紊亂，導致發生甲減［12］；機體某些酶抗體發生陽性改變，例如機體中甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體呈現陽性變化，可能引起機體甲狀腺素的分泌減少［13］。研究證實，甲狀腺素對機體生長發育代謝具有重要作用。研究［14］表明，妊娠早期，胎兒所需甲狀腺素來源于母體供給，若母體缺乏甲狀腺素則會導致胎兒發育遲緩、死胎，極易導致流產或圍產兒預后不良。

女性妊娠期的甲狀腺功能異常會嚴重危害母嬰健康，病情嚴重者會造成孕婦自身多種器質性病變，極易導致冠心病的發生［15］。其也是誘發高脂血癥和惡性貧血的危險因素。目前，甲減發病例數逐年上升，孕婦通常癥狀不明顯，易導致漏診發生。近年來，隨著孕檢體系的不斷完善，對孕婦甲狀腺素監測逐漸予以重視，臨床檢出率不斷得以提高，經積極治療后的甲減孕婦，大部分可有效控制病情發展，順利生產。目前甲狀腺素替代療法是臨床治療孕婦甲減的首要方式［16］，妊娠期甲減患者規范使用激素替代法治療對預防孕婦不良預后具有重要價值。本研究結果顯示，經過治療后，觀察組孕婦甲狀腺功能得到較好控制，激素水平均較接近健康孕婦各項指標水平，即說明甲狀腺素替代療法可較好控制患者甲狀腺功能，維持甲狀腺素水平正常，本研究結果也與顧穎等［17］的研究相似。既往研究［18］提出，孕婦甲減可能對母嬰預后造成不良后果，本研究即驗證了這一點，安慰劑對照組出現妊高癥、妊娠糖尿病、胎膜早破的病例數均明顯高于觀察組和健康組，而觀察組與健康組孕婦相比較，妊娠并發癥發生情況無顯著差異。對照組圍產兒早產或出現小于胎齡兒的發生率均高于觀察組與健康組，但3組新生兒窒息與死亡率無顯著差別，該項結果提示了母體甲狀腺素缺乏會引發胎兒發育遲緩等不良后果。經過甲狀腺素替代治療后，觀察組甲減孕婦與健康組孕婦圍產兒不良預后發生率無顯著差異，即說明甲狀腺素替代療法明顯改善新生兒不良預后，這也與劉文瑤等［16］的研究相符。因此，采用甲狀腺素替代療法，可調節甲狀腺激素水平，保證母嬰預后良好。

總之，對于甲狀腺功能減退孕婦，盡早監測甲狀腺功能指標，采用甲狀腺素替代療法治療，可有效控制甲狀腺功能，明顯改善母嬰結局。